La durata del dolore postoperatorio è spesso maggiore della durata di una singola somministrazione di anestetico locale. L’anestetico locale può essere racchiuso in liposomi che, rompendosi, rilasciano il farmaco per un periodo di più giorni e aumentano la durata dell’azione. Nel 2011, la prima formulazione di bupivacaina liposomiale (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., USA) è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense. È ora approvato per l’uso nell’infiltrazione del sito chirurgico, nei blocchi del piano dell’addome trasversale e nei blocchi del nervo interscalenico per la chirurgia della spalla. Anche se si possono trovare prove della superiorità di LB rispetto alla soluzione salina normale – convalidando effetti analgesici prolungati – limiteremo la nostra discussione qui al confronto più clinicamente rilevante di LB e anestetici locali non incapsulati (bupivacaina HCl “standard”). Allo stesso modo, con una pletora di studi randomizzati e controllati (RCT) ora pubblicati, ci concentreremo su queste indagini rispetto agli studi di coorte retrospettivi.

Per l’infiltrazione chirurgica di bupivacaina liposomiale, gli RCT forniscono scarse prove di alta qualità che suggeriscono un passaggio dall’anestetico locale non incapsulato è giustificato. Le poche prove positive esistenti sono, nel migliore dei casi, equivoche.

Infiltrazione chirurgica

Quattro RCT che coinvolgono tre diversi tipi di procedure chirurgiche hanno prodotto prove che dimostrano i benefici della LB rispetto alla bupivacaina HCl. L’infiltrazione di LB ha migliorato l’analgesia rispetto alla bupivacaina HCl dopo l’aumento del seno in uno studio. Tuttavia, gli autori hanno concluso che “sebbene ci sia una diminuzione statisticamente significativa del dolore postoperatorio con l’uso della LB, questo potrebbe non tradursi in un beneficio clinico apprezzabile che giustifichi il costo aggiuntivo” perché il miglioramento dei punteggi del dolore era inferiore a 1 su una scala del dolore a 10 punti. Al contrario, due ulteriori indagini non sono state in grado di mostrare differenze statisticamente significative con un end point primario simile, sollevando ulteriori dubbi sui risultati dello studio iniziale positivo.,

Altri studi sull’infiltrazione chirurgica hanno riguardato pazienti sottoposti a emorroidectomia, riparazione di ernia inguinale o chirurgia urologica laparoscopica. Nei pazienti sottoposti a emorroidectomia, un RCT ha riportato una diminuzione del dolore con l’infiltrazione LB, mentre un altro ha avuto risultati negativi. Altri RCT erano uniformemente negativi per il loro end point primario per la riparazione dell’ernia inguinale e la chirurgia urologica laparoscopica.

Tredici RCT pubblicati riguardano l’uso dell’infiltrazione di LB nell’articolazione del ginocchio dopo l’artroplastica. Due studi hanno riportato risultati positivi a favore della LB rispetto alla bupivacaina HCl; tuttavia, uno di questi studi non è stato registrato prospetticamente né è stato definito un end point primario e quindi ha un’integrità dei dati discutibile. L’altro RCT “positivo” era lo studio Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR). Tuttavia, come descritto da Shafer, i risultati dello studio sono negativi se fossero stati seguiti i metodi statistici originali pubblicati prima dell’arruolamento. Invece e senza spiegazione, gli investigatori hanno eseguito un’analisi statistica unilaterale post hoc (invece dell’analisi bilaterale prestabilita), hanno ignorato una penalità di Bonferroni per più punti finali primari e “hanno propagato l’errore di tipo I all’analisi del consumo di oppioidi… rendendo non valida la scoperta di una riduzione statisticamente significativa del consumo di oppioidi.”Così, la prova positiva del beneficio impallidisce rispetto ai risultati negativi dei restanti 11 RCT.

Quando si confronta con un blocco del nervo femorale a singola iniezione di bupivacaina non incapsulata, i risultati LB infiltrati chirurgicamente in una percentuale maggiore di pazienti in grado di eseguire un sollevamento della gamba dritta il giorno dell’intervento e un consumo ridotto di oppioidi il giorno successivo all’intervento. Tuttavia, il valore di questo è discutibile dato che la LB fornisce anche un’analgesia inferiore e quindi risulta in un uso di oppioidi notevolmente aumentato il giorno dell’intervento. Un’analgesia inferiore simile del LB infiltrato è stata documentata in RCT che coinvolgono la chirurgia del ginocchio e della spalla sia per l’iniezione singola che per i blocchi continui dei nervi periferici.,

L’unica eccezione è un RCT in cui tutti i soggetti con artroplastica della spalla hanno ricevuto un blocco interscalenico a iniezione singola con bupivacaina non incapsulata seguito da infiltrazione chirurgica con LB o un catetere perineurale interscalenico e infusione di 100 ore di bupivacaina HCl (0,125%). I punti finali primari dei punteggi del dolore e dell’uso di oppioidi entro le prime 24 ore erano entrambi negativi, così come i confronti per i punti temporali successivi fino a 48 ore. Questo era uno studio di superiorità e, pertanto, la mancanza di differenze statisticamente significative nell’analgesia e nell’uso di oppioidi non deve essere interpretata come equivalenza; piuttosto, lo studio è semplicemente inconcludente. Tuttavia, due delle tre misure di risultato riferite dai pazienti – l’American Shoulder and Elbow Surgeons e i punteggi della spalla di Penn – sono stati migliorati per i soggetti che hanno ricevuto l’infiltrazione LB alla visita finale di follow-up chirurgico. Purtroppo, il rischio di un errore di tipo 1 è alto perché più di 50 confronti sono stati riportati senza alcuna correzione statistica. Ciononostante, se gli studi futuri dimostrassero almeno un’analgesia non inferiore e un fabbisogno di oppioidi con la LB rispetto all’infusione perineurale di anestetico locale non incapsulato, si potrebbe ridurre il tempo di somministrazione, le complicazioni legate al catetere ed eventualmente i costi.,

In sintesi, per l’infiltrazione chirurgica di bupivacaina liposomiale, gli RCT forniscono scarse prove di alta qualità che suggeriscono un passaggio dall’anestetico locale non incapsulato. Le poche prove positive esistenti sono, nel migliore dei casi, equivoche.

Blocchi nervosi periferici

Al contrario, alcuni risultati promettenti coinvolgono la LB quando viene somministrata come parte di un blocco nervoso periferico a iniezione singola. L’aggiunta di LB alla bupivacaina standard per i blocchi del plesso brachiale interscalenico ha abbassato i punteggi del dolore peggiore dei pazienti con un intervento chirurgico importante alla spalla. In quello studio, tutti i soggetti hanno ricevuto 5 mL di bupivacaina HCl (0,25%) e sono stati assegnati in modo casuale a ricevere 10 mL di ulteriore bupivacaina non incapsulata o LB. Il risultato primario di interesse era il dolore peggiore nella prima settimana post-operatoria. Nel complesso, il gruppo liposomiale ha avuto miglioramenti modesti nell’esito primario (di circa 1,5 punti sulla scala di valutazione numerica), nonché un miglioramento nel beneficio complessivo dei punteggi di analgesia. Non sono state trovate differenze in altri risultati secondari, compresi i punteggi del dolore peggiore giornaliero, anche se lo studio non era alimentato per rilevare tali differenze. Purtroppo, i punteggi medi e mediani del dolore non sono stati inclusi nei risultati e la mancanza di differenze tra i trattamenti nel tempo alla prima richiesta di oppioidi, il consumo totale di oppioidi e la durata del sonno rende l’interpretazione dei risultati più impegnativa.

Due RCT prospettici che indagano i benefici di LB per i blocchi del piano addominale trasversale sottocostale hanno riportato una diminuzione dei punteggi del dolore e del fabbisogno di oppioidi fino a 72 ore dopo l’isterectomia robot-assistita e la nefrectomia laparoscopica con donatore assistito, Sfortunatamente, entrambi sono stati registrati solo dopo che l’arruolamento è stato completato e uno non ha specificato una misura di risultato primaria senza alcuna correzione per i confronti di end-point multipli. Come bupivacaina HCl fornirebbe un’analgesia inferiore subito dopo l’intervento chirurgico non è chiaro, considerando che teoricamente fornisce un blocco più denso rispetto al rilascio prolungato di bupivacaina nella sua forma liposomiale. Infatti, il produttore e la FDA hanno rivisto l’etichetta per consentire specificamente la miscelazione di LB e bupivacaina HCL per aumentare la potenza.

LB può essere utile in altre sedi anatomiche che devono ancora essere approvate dalla FDA. Per esempio, quando è stato usato in un blocco del nervo femorale, LB ha dimostrato effetti analgesici fino a 72 ore. Uno studio futuro dovrebbe confrontare l’uso di LB con quello di bupivacaina HCl. Un’altra indagine ha esaminato l’uso di LB per blocchi epidurali a iniezione singola in volontari sani. I risultati sono stati promettenti, in cui LB all’attuale dose massima approvata di 266 mg ha portato a una maggiore durata del blocco sensoriale e una minore durata del blocco motorio rispetto alla bupivacaina non incapsulata.

In sintesi, l’evidenza disponibile per la bupivacaina liposomiale nei blocchi nervosi periferici ed epidurali sembra promettente; quindi, futuri RCT su larga scala e di alta qualità (e ulteriore approvazione della FDA) sono molto necessari per determinare definitivamente i rischi e i benefici relativi dell’uso di LB come parte di un blocco nervoso a iniezione singola.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Somministrazione epidurale di bupivacaina associata a liposoma per la gestione del dolore post-operatorio: un primo studio. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (extended-release bupivacaine local analgesic) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Iniezione di liposomi a rilascio prolungato di bupivacaina per un’analgesia post-chirurgica prolungata in pazienti sottoposti a emorroidectomia: uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposoma bupivacaina blocco del nervo femorale per l’analgesia post-chirurgica dopo artroplastica totale del ginocchio. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Bupivacaina liposomiale come blocco nervoso periferico a singola iniezione: uno studio dose-risposta. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivacaina contro bupivacaina liposomiale per il controllo del dolore post-operatorio dopo la mastoplastica additiva: uno studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Profilo di efficacia della bupivacaina in liposomi, una nuova formulazione di bupivacaina per l’analgesia post-chirurgica. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato attivamente per la gestione del dolore post-emorroidectomia con bupivacaina liposoma, una nuova formulazione analgesica locale. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. Una singola somministrazione di depobupivacaina intraoperatoria si traduce in una prolungata bupivacaina plasmatica rilevabile e nell’analgesia in pazienti sottoposti a riparazione dell’ernia inguinale. Presentato a: l’Assemblea annuale post-laurea in anestesiologia della New York State Society of Anesthesiologists; dicembre 2008; New York, NY. Abstract p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgesia dopo una singola somministrazione di depobupivacaina intraoperatoria in pazienti sottoposti a ernia inguinale: studi preliminari di dosaggio (abstract s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. Uno studio randomizzato controllato per il controllo del dolore nella chirurgia urologica laparoscopica: 0,25% bupivacaina contro bupivacaina liposomiale a lunga durata d’azione. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Infiltrazione di bupivacaina liposomiale per l’artroplastica del ginocchio: benefici analgesici significativi o solo un mucchio di grasso? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Migliorare la gestione del dolore perioperatorio dell’artroplastica totale del ginocchio usando un’iniezione periarticolare con sospensione liposomiale di bupivacaina. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. L’analgesia locale per infiltrazione con bupivacaina liposomiale migliora i punteggi del dolore e riduce l’uso di oppioidi dopo l’artroplastica totale del ginocchio: risultati di uno studio controllato randomizzato. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Lettera all’editore su “l’analgesia di infiltrazione locale con bupivacaina liposomiale migliora i punteggi del dolore e riduce l’uso di oppioidi dopo l’artroplastica totale del ginocchio: risultati di uno studio controllato randomizzato.” J Arthroplasty 2018;33:2694. Disponibile a: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. L’uso di Exparel (bupivacaina liposomiale) per gestire il dolore post-operatorio in pazienti con artroplastica totale del ginocchio unilaterale. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacaine versus femoral nerve block for pain control after anterior cruciate ligament reconstruction: a prospective randomized trial. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacaine versus interscalene nerve block for pain control after shoulder arthroplasty: a prospective randomized trial. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
21. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus indwelling interscalene nerve block for post-perative pain control in shoulder arthroplasty: a prospective randomized controlled trial. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
22. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. A three-arm randomized clinical trial comparing continuous femoral plus single-injection sciatic peripheral nerve blocks versus periarticular injection with ropivacaine or liposomal bupivacaine for patients undergoing total knee arthroplasty. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
23. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal post-perative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
24. Corman S, Shah N, Dagenais S. Costi di farmaci, attrezzature e forniture per interventi comuni che forniscono analgesia post-chirurgica estesa dopo l’artroplastica totale del ginocchio negli ospedali statunitensi. J Med Econ 2018;21:11-18.
25. Ilfeld BM. Blocchi nervosi periferici continui: un aggiornamento delle prove pubblicate e un confronto con nuove modalità analgesiche alternative. Anesth Analg 2017;124:308-335.
26. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Infiltrazione sottocostale guidata ad ultrasuoni del piano del trasverso addominale (tap) con bupivacaina liposomiale per le pazienti sottoposte a isterectomia robotica assistita: uno studio prospettico randomizzato controllato. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
27. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Ultrasound-guided subcostal transversus abdominis plane blocks with liposomal bupivacaine vs. non-liposomal bupivacaine for post-perative pain control after laparoscopic
    hand-assisted donor nephrectomy: a prospective randomised observer-blinded study. Anaesthesia 2016;71:930-937.
28. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
29. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. La farmacocinetica e la farmacodinamica della bupivacaina liposoma somministrata tramite una singola iniezione epidurale a volontari sani. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

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