Secondo lo studio prospettico sul diabete del Regno Unito, i pazienti con diabete di tipo 2 randomizzati al trattamento intensivo con metformina, sulfonilurea o insulina avevano gradi simili di controllo glicemico e punti finali microvascolari significativamente ridotti.1 Lo studio ha dimostrato che l’uso della metformina nei pazienti obesi ha ridotto gli eventi cardiovascolari. Il gruppo trattato con metformina non aveva ipoglicemia e aveva un minore aumento di peso. Il trattamento con metformina piuttosto che la sola dieta ha prodotto una riduzione significativa del rischio relativo nella mortalità per tutte le cause (36%, P=0,011), nei decessi legati al diabete (42%, P=0,017), in qualsiasi punto finale legato al diabete (32%, P=0,0023) e nell’infarto del miocardio (39%, P=0,01). La metformina è l’unico agente ipoglicemizzante orale che ha dimostrato di ridurre il rischio cardiovascolare ed è ora riconosciuto come il trattamento di scelta nei pazienti in sovrappeso con diabete di tipo 2.

L’acidosi lattica associata alla metformina è una condizione rara con una prevalenza stimata da uno a cinque casi su 100 000.2 Sebbene classicamente l’acidosi lattica associata alla metformina sia stata pensata come acidosi lattica secondaria all’accumulo di metformina, l’evidenza di ciò è scarsa.

La metformina non influenza le concentrazioni di lattato nei pazienti con diabete di tipo 2,3 viene escreta esclusivamente attraverso il rene e ha una breve emivita – l’accumulo di metformina si verifica quindi raramente in assenza di insufficienza renale avanzata.4 L’accumulo di metformina da sola è raramente riportato come causa di acidosi lattica, e l’ipossia tissutale che agisce come “trigger” è riscontrata nella maggior parte dei casi. L’accumulo di metformina non è correlato alle concentrazioni di lattato o alla mortalità. La mortalità è prevista dalla gravità dell’ipossia sottostante.5 La metformina deve quindi essere sospesa quando si sospetta un’ipossia tissutale.

Una recente revisione dei casi di acidosi lattica associati alla metformina, pubblicata tra maggio 1995 e gennaio 2000, ha concluso che nessuna mortalità era associata alla sola metformina.6 Un altro studio ha osservato che i tassi di acidosi lattica negli Stati Uniti prima dell’approvazione della metformina non erano diversi dai tassi osservati negli utenti di metformina.7 Una revisione sistematica Cochrane ha concluso che il trattamento con metformina non era associato a un aumento del rischio di acidosi lattica.8

Se il rispetto delle controindicazioni pubblicate, che si riferiscono tutte al temuto rischio di acidosi lattica, fosse rigoroso, la metformina sarebbe, o piuttosto dovrebbe, essere prescritta raramente. Il British National Formulary dice che qualsiasi predisposizione all’acidosi lattica è una controindicazione (http://bnf.org/). Poiché il diabete stesso è una predisposizione all’accumulo di lattato,3 dovremmo smettere del tutto di usare il farmaco nel trattamento del diabete? Il BNF e altre pubblicazioni usano anche i termini “insufficienza renale o epatica”. Questi termini sono vaghi e quindi poco utili.

Lo studio DIGAMI (diabete mellito, infusione di insulina e glucosio nell’infarto miocardico acuto) suggerisce che il trattamento con insulina sarebbe il trattamento di scelta immediatamente dopo l’infarto miocardico acuto, ma dopo questo non esiste alcuna ragione apparente per cui la metformina non dovrebbe essere ripristinata.9 La sospensione della metformina nell’insufficienza cardiaca cronica stabile è stata messa in discussione perché potrebbe avere un effetto negativo sul controllo glicemico.10

Nel Regno Unito è stato dimostrato che i medici tendono a non rispettare queste controindicazioni. A Southampton il 54% di 89 pazienti trattati con metformina aveva una controindicazione pubblicata.11 A Dundee una recente analisi di 1847 pazienti trattati con metformina ha mostrato che il 24,5% (452) aveva una controindicazione alla metformina.12

Anche se prove circostanziali mostrano che il trattamento con metformina può essere collegato all’acidosi lattica, non è stata dimostrata alcuna relazione causale. È dimostrato che la metformina riduce il glucosio plasmatico e le complicazioni del diabete. Unicamente, è l’unico agente ipoglicemizzante ad oggi che ha dimostrato di ridurre le complicanze macrovascolari del diabete.1 Le attuali linee guida pubblicate variano e possono limitare l’uso della metformina e causare confusione tra i medici. È essenziale che i benefici del trattamento con metformina siano resi disponibili a un gruppo di pazienti appropriati il più ampio possibile, senza esporre i prescrittori a critiche o cause legali in caso di acidosi lattica concomitante. Un insieme semplificato e pragmatico di linee guida dovrebbe essere adottato, sottolineando l’importanza della clearance renale della metformina e la sospensione della metformina in pazienti con ipossia tissutale.

Come la metformina è l’unico agente ipoglicemico orale dimostrato di ridurre la mortalità cardiovascolare, il suo uso dovrebbe essere il più diffuso possibile nel diabete di tipo 2. Speriamo che queste linee guida suggerite siano meno ambigue di quelle attuali e prevengano la situazione attuale di molti clinici, che devono ignorare le controindicazioni scritte per massimizzare l’uso della metformina in modo appropriato.