Con il problema dell’abuso e dell’abuso di oppioidi in aumento, i professionisti del dolore e i legislatori si affannano a cercare strategie per mitigare i rischi degli oppioidi. Gli approcci includono accordi di trattamento degli oppioidi, test delle urine, programmi di monitoraggio delle prescrizioni, vari strumenti di valutazione del rischio convalidati per l’abuso/misuso e la depressione respiratoria indotta da oppioidi (OIRD), supporto biopsicosociale e altre strategie.1-3 Le terapie del dolore non oppioidi dovrebbero essere considerate e massimizzate prima di iniziare il trattamento con oppioidi; tuttavia, in alcuni casi gli oppioidi sono la scelta ottimale sia per le sindromi da dolore non cancerogene che per quelle legate al cancro.4

A parte queste strategie per ridurre una serie di rischi associati agli oppioidi, la letteratura professionale utilizza onnipresentemente la dose giornaliera equivalente alla morfina (MEDD) e altri acronimi simili per attribuire rischi crescenti basati sulla dose giornaliera complessiva di oppioidi.1,4,5 Una manovra che viene spesso approvata per evitare l’OIRD è la riduzione della dose giornaliera di oppioidi misurata in base alla MEDD.6-8 Poiché la potenza, l’affinità recettoriale, la tolleranza fisica e vari attributi farmacocinetici differiscono tra gli oppioidi, il concetto di MEDD è stato impiegato per giustificare la transizione da un oppioide attualmente prescritto a uno o più oppioidi “equivalenti”.9 Tuttavia, la dose giornaliera definita (DDD) di un oppioide non mostra necessariamente gli stessi effetti della DDD di un altro oppioide. Questa distinzione crea quindi un problema clinico quando si considera il consumo di oppioidi. Svedsen et al,9 per esempio, hanno condotto un’analisi comparando DDD e morfina equivalente orale (OMEQ). Va notato, tuttavia, che a causa delle variazioni dei calcolatori di equivalenza e delle numerose fonti che hanno diversi stimatori di equivalenza di potenza, sono state individuate diverse limitazioni al concetto di OMEQ. Gli autori hanno escluso del tutto il metadone, a causa di problemi di conversione. Tuttavia, il metadone è incluso precipitosamente in tutta la letteratura come parte della MEDD, ed è stato anche attribuito a un livello di rischio elevato a parte la sua MEDD calcolata.8 Svedsen et al hanno determinato che la gamma di rapporti equianalgesici varia drammaticamente tra alcuni oppioidi.9 Per esempio, quando convertiti in equivalenti di morfina, la conversione del fentanyl variava da 68 a 150 mg, e la buprenorfina variava da 33,3 a 60 mg. Gli autori hanno dimostrato molte delle preoccupazioni relative alle variazioni nell’uso dell’OMEQ, e hanno sollevato la questione del perché l’OMEQ sia addirittura la conversione standard citata dalla letteratura medica e dai clinici.

Considerando la pletora di letteratura che si basa sulla MEDD per assegnare i rischi degli oppioidi e della salute pubblica, così come per studiare varie tendenze nella prescrizione di oppioidi, mettiamo in dubbio la validità della MEDD come parametro giustificabile su cui fare così tanto affidamento. Nel fare ciò, abbiamo cercato in letteratura lo sviluppo o la validità dell’equivalente giornaliero di morfina usando i termini di ricerca “dose giornaliera equivalente di morfina (MEDD)”, “equivalente orale di morfina (OMEQ)”, “dose di oppioidi equianalgesica” e “equivalenti di morfina (MEQ)”.

Le fonti di informazione includevano Medline via PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, il National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape ed eMedicine. La dose equianalgesica è stata definita come una dose alla quale due oppioidi (allo stato stazionario) fornivano approssimativamente lo stesso sollievo dal dolore.10 Da questa ricerca sono emersi pochi dati relativi al concetto iniziale di equivalenza giornaliera di morfina; tuttavia, numerose pubblicazioni e studi hanno rivelato difetti in questo standard di misurazione ampiamente accettato.

Nuckols et al hanno condotto uno studio nel 2014, il cui scopo era di confrontare e contrastare le linee guida esistenti sull’uso degli oppioidi per il dolore cronico.11 Un totale di 13 linee guida sono state considerate idonee per lo studio. Delle 13 linee guida considerate, quattro stabilivano che le dosi “elevate” fossero superiori a 200 mg MEDD. Queste affermazioni sono state fatte sulla base di studi controllati randomizzati che dimostrano il controllo del dolore ottenuto a dosi inferiori e studi osservazionali che rivelano un aumento degli eventi avversi a dosi più elevate. Le linee guida 2012 dell’American Society of Interventional Pain Physicians raccomandano un limite di dosaggio di 90 mg MEDD, sulla base di studi osservazionali che rilevano un aumento delle overdose con più di 100 mg di morfina equivalente al giorno utilizzati. Otto delle linee guida hanno raccomandato che dosi più elevate (non specificate) dovrebbero essere usate con cautela. Gli autori hanno anche notato che la maggior parte delle raccomandazioni delle linee guida sono supportate solo da dati osservazionali o da raccomandazioni di esperti.9,7,12-14 Nuckols et al hanno concluso che delle 13 linee guida discusse, non c’era consenso su ciò che effettivamente costituisce un “equivalente di morfina”.11

Un problema significativo del concetto di MEDD è la mancanza di un metodo di conversione degli oppioidi universalmente accettato.15 È stato condotto un sondaggio chiedendo a farmacisti, medici, infermieri e assistenti medici di stimare gli equivalenti giornalieri di morfina utilizzando il loro riferimento di scelta per convertire idrocodone 80 mg, cerotti transdermici di fentanil 1.800 µg/giorno (pari a 75 µg/ora), metadone 40 mg, ossicodone 120 mg e idromorfone 48 mg. Un totale di 319 intervistati che sono stati inclusi nell’analisi finale avevano una varietà di risposte, ma le più sorprendenti erano le deviazioni standard di fentanyl MEDD di ±124 mg MEDD e metadone di ±166 mg MEDD. Questo studio ha illustrato che l’utilizzo delle varie compresse di conversione del dosaggio e dei rapporti equianalgesici che sono stati pubblicati potrebbe portare a un drammatico sottodosaggio o a un sovradosaggio fatale in alcuni casi. Nel 2014, Shaw e Fudin hanno condotto un’indagine confrontando vari strumenti online di conversione della dose di oppioidi e hanno riscontrato una variazione da -55% a +242% tra otto calcolatori di conversione degli oppioidi.16 Le deviazioni standard di questi due studi da sole superavano molti dei massimi MEDD che diversi stati hanno impiegato per attivare la consultazione di un esperto del dolore certificato.8,17-19 Questi studi da soli squalificano inequivocabilmente la validità di abbracciare la MEDD per valutare il rischio in qualsiasi modo statistico significativo. Al di fuori dei calcoli MEDD, ci sono diversi fattori che devono essere presi in considerazione, ma che rimangono ampiamente ignorati. Questi includono attributi specifici del paziente, come la farmacogenetica, la disfunzione d’organo, il controllo generale del dolore, la tolleranza ai farmaci, le interazioni farmaco-farmaco, le interazioni farmaco-alimento, l’età del paziente e l’area della superficie corporea.15 Il punto fondamentale è che, poiché i concetti scientifici da cui dipendono gli autori delle linee guida di prescrizione sono errati e non validi, lo sono anche le linee guida stesse. Di conseguenza, riteniamo che queste linee guida siano false e altamente immorali.

Le overdose di oppiacei purtroppo possono verificarsi a qualsiasi dose, e i pazienti sono a rischio anche con gli oppiacei a basso dosaggio. Zedler et al hanno sviluppato un indice di rischio per OIRD nella popolazione dei veterani. Questo strumento di rischio convalidato ha illustrato che nelle popolazioni di veterani, anche un’equivalenza giornaliera di morfina di 20 mg/giorno equivale a un aumento dell’OIRD.20 Un rischio maggiore di OIRD è associato a un’equivalenza giornaliera di morfina più elevata; tuttavia, Dasgupta et al hanno concluso che il rischio di overdose da oppioidi dipendente dalla dose tra i pazienti non ha una soglia di rischio distinta.21

Mentre il modello di regressione lineare multivariata convalidato di Zedler et al per l’OIRD ha chiaramente stabilito rischi elevati per i pazienti con malattie psichiatriche in comorbidità, disfunzioni degli organi finali e altro, questi elementi sono intrinsecamente ignorati quando si stabiliscono linee guida statali e nazionali che abitualmente si basano solo sulla MEDD. Queste importanti comorbidità considerate nel Risk Index for Serious Prescription Opioid-Induced Respiratory Depression or Overdose (RIOSORD) sono parametri importanti che ingiustificatamente non sono stati presi in considerazione.20 Inoltre, se ci basiamo sulla sola terapia farmacologica, è chiaro che la maggior parte dei decessi legati agli oppioidi è attribuibile a una combinazione di oppioidi più ipnotici sedativi e/o alcol.21 Se accettiamo questo come dato di fatto, i rischi assegnati dovrebbero essere basati su un rapporto oppioidi:ipnotici sedativi piuttosto che solo oppioidi. La difficoltà in questo caso è che i rischi elevati associati ai farmaci sedativi, come l’alcol, le benzodiazepine, le imidazopiridine, le pirazolopirimidine, i ciclopirroloni, vari altri rilassanti del muscolo scheletrico, come il carisoprodol e il meprobamato, gli antidepressivi, gli antipsicotici, gli anticonvulsivanti, gli antistaminici e molti altri, hanno rischi intrinseci unici come agenti singoli. Tuttavia, mentre molti di questi agenti sono ordinariamente prescritti in concomitanza, un’attenzione minima è stata attribuita ai loro rischi combinati, molto probabilmente a causa di questa imprevedibilità.

Come ultimo punto, crediamo che sia importante affrontare il continuo utilizzo della MEDD come variabile dipendente nella ricerca sul dolore. Una ricerca su PubMed di pubblicazioni recenti indica l’uso continuo di questo concetto arcaico negli studi sul dolore sia oncologico che non oncologico.22,23 A differenza dei fanatici che sono pesantemente responsabili delle recenti linee guida e tendenze di prescrizione degli oppioidi, non crediamo necessariamente che i ricercatori che continuano a fare affidamento sul concetto di MEDD siano spinti da un’agenda infingarda nel farlo. Piuttosto, l’uso della MEDD da parte dei ricercatori continua ad essere un luogo comune, semplicemente perché così facendo è stato convenientemente accettato piuttosto che metodicamente messo in discussione. È più facile ignorare la farmacogenomica e la terapia individualizzata, e “raggruppare” tutti gli oppioidi e i pazienti in base al denominatore della MEDD, invece di confrontare l’impatto di un intervento sul consumo individuale di oppioidi, come morfina, fentanil e metadone. Tuttavia, proprio come le linee guida per la prescrizione si basano su formule e prove errate, concetti non validi possono rendere la ricerca non valida. Siamo quindi costretti a considerare se la ricerca sui risultati che continua a basarsi sul concetto di MEDD è anche invalidata da questo. La nostra speranza come ricercatori è che i nostri colleghi riconoscano questo imbroglio e convertano i loro processi di ricerca sugli esiti in modo da produrre risultati più validi e significativi per i singoli pazienti, piuttosto che coorti senza senso.

Gli studi a dose singola, l’opinione degli esperti e le osservazioni sono in gran parte la fonte da cui derivano le tabelle equianalgesiche.10,24 Ad eccezione delle conversioni del metadone, gli studi pubblicati sono stati condotti su pazienti non affetti da cancro e non hanno tenuto conto della variabilità inter- e intrapaziente. Sulla base della marcata variabilità delle conversioni di dosaggio da un oppioide all’altro, della mancanza di una soglia di rischio distinta e delle varie variabilità dei pazienti, i concetti di MEDD e di limiti giornalieri sono gravemente errati. Come qualsiasi agenzia, clinico o legislatore possa pretendere un limite giornaliero sull’equivalenza totale di morfina e/o sulle unità di dosaggio dispensate è sbalorditivo, quando ovviamente non esiste un modo accurato, validato o universalmente accettato per calcolare la MEDD totale. Tragicamente, questo è ciò che ha fatto la linea guida dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) per la prescrizione di oppioidi per il dolore cronico25 . In poche parole, è scientificamente, eticamente e moralmente inspiegabile. Pertanto, il concetto errato di MEDD non dovrebbe necessariamente essere usato per guidare i clinici quando regolano le dosi di oppioidi o ruotano da uno all’altro. A nostro parere, i legislatori impressionisti e i fanatici degli oppioidi stanno basando le decisioni di politica clinica su concetti errati che alla fine potrebbero influenzare negativamente i risultati positivi per i pazienti con dolore legittimo. Speriamo che i ricercatori del dolore facciano da guida nello sviluppo di una revisione paradigmatica etica e necessaria, perché il mito della MEDD deve essere sfatato.