Il 28 febbraio 2003 il mondo scientifico celebrerà un anniversario molto speciale. In questo giorno, cinquant’anni fa, James Watson e Francis Crick scoprirono la struttura del DNA, l’essenza stessa della vita. Da allora, la ricerca sul DNA ha dato ai biologi una grande comprensione della vita, e ha anche permesso loro di creare innumerevoli strumenti utili che hanno applicazioni ad ampio raggio sia per la scienza che per la società. Tuttavia, non è stato fino ai primi anni ’90 che i ricercatori hanno iniziato ad esplorare la possibilità di utilizzare la capacità del DNA di memorizzare ed elaborare informazioni al di fuori dei regni della biologia. Nel 1994, uno studio americano ha dimostrato che il DNA poteva essere usato per risolvere problemi matematici, il che ha attirato un notevole interesse da parte dei ricercatori che speravano che il DNA avrebbe un giorno sostituito il silicio come base per una nuova ondata di computer. Ma l’entusiasmo iniziale si è poi smorzato, poiché gli scienziati si sono resi conto che ci sono numerosi problemi inerenti al DNA computing e che avrebbero dovuto vivere con i loro computer basati sul silicio ancora per un bel po’. Il campo ha di conseguenza cambiato il suo obiettivo, e in sostanza, la ricerca sul DNA computing è ora principalmente interessata a “indagare i processi nelle cellule che possono essere visti come calcoli logici e poi cercare di utilizzare questi calcoli a nostro vantaggio”, come Martyn Amos dell’Università di Exeter, Regno Unito, lo ha descritto.

È stato Leonard Adleman, professore di informatica e biologia molecolare alla University of Southern California, USA, a fare da pioniere nel campo quando ha costruito il primo computer basato sul DNA (L. M. Adleman, Science 266, 1021-102; 1994 ). Incuriosito dall’immensa capacità della molecola di immagazzinare informazioni in uno spazio molto piccolo, si mise a risolvere un classico rompicapo della matematica – il cosiddetto problema di Hamilton Path, meglio conosciuto come il problema del commesso viaggiatore. Questo rompicapo apparentemente semplice – un venditore deve visitare un certo numero di città che sono interconnesse da una serie limitata di strade senza passare per nessuna città più di una volta – è in realtà piuttosto micidiale, e anche i supercomputer più avanzati impiegherebbero anni per calcolare il percorso ottimale per 50 città. Adleman ha risolto il problema per sette città in un secondo, usando molecole di DNA in una provetta di reazione standard. Ha rappresentato ciascuna delle sette città come molecole di DNA separate, a singolo filamento, lunghe 20 nucleotidi, e tutti i possibili percorsi tra le città come molecole di DNA composte dagli ultimi dieci nucleotidi della città di partenza e dai primi dieci nucleotidi della città di arrivo. Mescolando i filamenti di DNA con DNA ligasi e adenosina trifosfato (ATP) si sono generati tutti i possibili percorsi casuali attraverso le città. Tuttavia, la maggior parte di questi percorsi non erano applicabili alla situazione – erano o troppo lunghi o troppo corti, o non iniziavano o finivano nella città giusta. Adleman ha quindi filtrato tutti i percorsi che non iniziavano o finivano con la molecola corretta e quelli che non avevano la lunghezza e la composizione corretta. Tutte le molecole di DNA rimanenti rappresentavano una soluzione al problema.

Il calcolo nell’esperimento di Adleman procedeva a 1.014 operazioni al secondo, un tasso di 100 Teraflops o 100 trilioni di operazioni in virgola mobile al secondo; il supercomputer più veloce del mondo, Earth Simulator, di proprietà della NEC Corporation in Giappone, funziona a soli 35,8 Teraflops. Chiaramente, il calcolo con il DNA ha enormi vantaggi rispetto alle macchine basate sul silicio. Mentre la tecnologia attuale si basa su un principio di logica altamente lineare, e un calcolo deve essere completato prima che il successivo possa iniziare, l’uso del DNA significa che un enorme numero di calcoli può avvenire simultaneamente. Questa potenza parallela è molte volte più veloce di quella delle macchine tradizionali – un mix di 1.018 filamenti di DNA potrebbe funzionare a 10.000 volte la velocità dei supercomputer avanzati di oggi. L’altro grande vantaggio è il potenziale di immagazzinamento delle informazioni. Mentre i supporti di memorizzazione tradizionali, come le videocassette, richiedono 1012 nanometri cubici di spazio per memorizzare un singolo bit di informazione, le molecole di DNA richiedono solo un nanometro cubico per bit. Non sorprende che la potenza contenuta in queste minuscole molecole abbia provocato un’ondata di eccitazione nel mondo dell’informatica, e molti speravano che “il DNA computing potesse superare la tecnologia basata sul silicio”, ha commentato Ron Weiss, professore di ingegneria elettrica all’Università di Princeton, New Jersey, USA Fig. 1.

Il principio del computer a DNA di Leonard Adleman per risolvere il problema del ‘commesso viaggiatore’.

Questo era otto anni fa, tuttavia, e anche se il potenziale del calcolo a DNA sembrava enorme, le ricerche successive hanno dimostrato che è costretto da grandi limitazioni. Rappresentare tutte le possibili soluzioni di un problema come filamenti di DNA significa che il calcolo è completato rapidamente, tuttavia, ha detto “Devi eseguire una ricerca esaustiva per trovare un piccolo ago in un grande pagliaio”, ha detto Amos, e richiede una risorsa esponenziale in termini di memoria. Anche se il DNA può immagazzinare un trilione di volte più informazioni degli attuali supporti di memorizzazione, il modo in cui le informazioni vengono elaborate richiede una quantità enorme di DNA se si vogliono risolvere problemi su larga scala. “È stato stimato che se si scalasse il problema del percorso di Hamilton a 200 città dalle sette di Adleman, allora il peso del DNA richiesto per rappresentare tutte le possibili soluzioni supererebbe il peso della terra”, ha detto Amos. Inoltre, anche se il processo di calcolo avviene ad una velocità impressionante, la ‘stampa’ del risultato è estremamente lenta e comporta molti passaggi – Adleman ha impiegato una settimana di lavoro in laboratorio per estrarre le potenziali soluzioni dal suo cocktail di DNA.

Ci sono anche problemi riguardanti la precisione del processo. La sintesi dei filamenti di DNA è suscettibile di errori, come la mancata corrispondenza delle coppie, e dipende fortemente dalla precisione degli enzimi coinvolti. Anche se questo non ha influenzato il lavoro di Adleman, egli si è occupato solo di meno di 100 possibilità; un computer pienamente operativo avrebbe bisogno di eseguire migliaia e migliaia di calcoli, il che significa che la possibilità di errori aumenta esponenzialmente. Inoltre, poiché sono richieste molecole più complicate per procedure più complicate, la dimensione delle molecole aumenta, così come la loro probabilità di taglio, contribuendo ancora una volta agli errori Fig. 2.

La macchina di Turing molecolare di Ehud Shapiro.

Weiss non è sicuro di superare questi problemi tecnici, un sentimento a cui fanno eco altri nel campo. Il consenso generale ora è che, come risultato di queste limitazioni, il calcolo del DNA non sarà mai in grado di competere direttamente con la tecnologia basata sul silicio. Questo non significa, tuttavia, che il DNA computing sia morto in acqua – tutt’altro. Ma i problemi hanno forzato un grande ripensamento e “l’enfasi si è spostata dall’obiettivo originale”, secondo Amos. Pensa che ci sia ancora un grande potenziale nel calcolo del DNA, ma per lui “il ricco potenziale del calcolo del DNA risiede nel calcolo in vivo” – usando la tecnologia su una scala più piccola, all’interno delle cellule. Per Weiss, l’obiettivo realistico è quello di “dimostrare il controllo a livello molecolare.”

Una dimostrazione di questo obiettivo è stato raggiunto due anni fa dal gruppo di Ehud Shapiro al Weizmann Institute in Israele (Y. Benenson et al. . Nature 414, 430-434; 2001 ), che ha costruito una macchina di calcolo programmabile e autonoma fatta di biomolecole. Questo ‘automa’ è simile all’ipotetica macchina di Turing sviluppata dal matematico britannico Alan Turing (1912-54) nel 1936, un dispositivo che converte l’informazione da una forma all’altra e opera su una sequenza finita di simboli – la macchina di Shapiro utilizzava due ‘input’. Sulla base di una serie di regole di transizione, la macchina cambia il suo stato interno in base allo stato corrente e all’input fino a raggiungere uno ‘stato finale’ quando tutti gli input sono stati elaborati. L’automa di Shapiro usa endonucleasi di restrizione e ligasi come ‘hardware’ per alterare lo stato della macchina, e DNA a doppio filamento come input e regole di transizione. Il DNA ‘software’ è continuamente legato e tagliato dagli enzimi, fino a raggiungere uno stato finale – un’estremità appiccicosa definita – a cui viene legato un DNA ‘reporter’, terminando così la computazione. Shapiro spera di essere in grado di sviluppare questo concetto molto semplice e costruire modelli progressivamente più complicati fino a quando sarà in grado di costruire una macchina di Turing molecolare completamente operativa. Questo sarebbe un bel risultato, dato che una macchina di Turing è in grado di eseguire tutte le operazioni matematiche ed è considerata la base dei computer di oggi. Per lui è difficile prevedere se sarà in grado di completare il suo obiettivo, ma “la direzione è promettente”, ha aggiunto.

Come ha detto Shapiro, “Un sacco di informazioni sono disponibili come molecole biologiche. Se si può programmarle e rispondere alle informazioni, allora si può fare molto”. La sua visione a lungo termine è “creare macchine di calcolo molecolare che possano analizzare le situazioni nelle cellule, e poi sintetizzare le molecole per affrontarle”. Le potenziali applicazioni di tale tecnologia sono vaste. L’uso di cellule programmate come “sentinelle biologiche”, come le ha soprannominate Weiss, potrebbe avere ovvie applicazioni nella lotta contro le malattie, riconoscendo le cellule o i tessuti danneggiati e segnalando il problema o, ancora meglio, effettuando il rilascio di molecole riparatrici.

Un’altra direzione promettente è l’auto-assemblaggio molecolare del DNA per costruire strutture molecolari complesse, che potrebbe avere un impatto su altri campi, come la nanotecnologia. Eric Winfree, del California Institute of Technology, USA, ha dedicato molto tempo a questo argomento, e ha sviluppato un metodo per costruire “piastrelle” molecolari – minuscoli blocchi di DNA. Programmando i bordi di queste tessere, è stato in grado di forzare il DNA a unirsi in minuscoli schemi molecolari. Finora è stato in grado di costruire solo strutture semplici, tuttavia, e, ha detto, “abbiamo bisogno di arrivare al punto in cui possiamo costruire modelli complicati”

Tuttavia, come ha sottolineato Amos, “questo è tutto cielo blu al momento”. Tutta questa ricerca è ancora nella fase di prova di principio, e qualsiasi applicazione pratica è almeno cinque o dieci anni lontano. Chiaramente, il DNA computing non diventerà un rivale per le attuali macchine basate sul silicio e “non influenzerà il modo in cui voi o io viviamo”, ha detto Weiss. Tuttavia, il vero entusiasmo nel campo sta nel riunire biologi, chimici, informatici e matematici per capire e simulare i processi biologici fondamentali e gli algoritmi che hanno luogo all’interno delle cellule. “Non dovremmo cercare la competizione con le macchine tradizionali, dovremmo cercare fuori dagli schemi una nicchia per altre applicazioni”, ha detto Amos. Tuttavia, ha aggiunto, “Se sono onesto, il biocomputing deve ancora stabilire questa nicchia.”

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