Le meningi sono composte da tre strati membranosi denominati dura madre, madre aracnoidea e pia madre. La madre aracnoidea e la pia mater sono collegate insieme e formano le leptomeningi. Le meningi non solo proteggono il sistema nervoso centrale (SNC), compresi il cervello e il midollo spinale, direttamente con i loro spessi strati esterni, ma anche indirettamente ammortizzando attraverso il liquido cerebrospinale riempito nello spazio subaracnoideo. Inoltre, uno studio precedente ha dimostrato che la rimozione delle meningi causa un alterato sviluppo corticale (1). Questo suggerisce che le meningi hanno funzioni diverse dalla protezione. A sostegno di questa idea, è stato riportato che le meningi modulano la generazione di neuroni corticali durante lo sviluppo cerebrale precoce producendo fattori trofici come l’acido retinoico (2). Così, è probabile che giocano ruoli fondamentali nella neurogenesi corticale regolando embrionali cellule staminali neurali/progenitrici (NSPCs) (3).

Oltre a questi ruoli ed effetti, crescente evidenza ora mostra che le meningi stesse funzione come una nicchia di cellule staminali. Bifari et al. hanno riportato per la prima volta che le leptomeningi nel cervello di topo in via di sviluppo esprimono il marcatore NSPC nestin e che le cellule nestin+ isolate dalle leptomeningi hanno mostrato attività di NSPCs, che si differenziano in neuroni in vivo e in vitro (4). In seguito abbiamo dimostrato che le leptomeningi isolate da regioni cerebrali intatte in topi adulti mancano di potenziale di cellule staminali (5). Questi risultati hanno dimostrato che le NSPC leptomeningee hanno il potenziale per contribuire alla neurogenesi corticale durante le prime fasi dello sviluppo.

Utilizzando topi adulti dopo l’ictus ischemico, abbiamo precedentemente dimostrato che nestin + NSPCs ischemia-indotta (iNSPCs) erano presenti nelle leptomeningi di aree ischemiche, e non sono stati osservati nelle leptomeningi di aree nonischemiche (5). Le cellule leptomeningee isolate da aree ischemiche producono cluster di cellule simili a neurosfere che danno origine a cellule neurali, compresi i neuroni (5). Inoltre, abbiamo dimostrato che le cellule leptomeningee etichettati da aree ischemiche migrato in aree post-stroke della corteccia e che si sono differenziati in doublecortin (DCX) + cellule neuronali immature (6). Questi risultati indicano che in condizioni patologiche, come dopo l’ictus ischemico, iNSPCs leptomeningea può contribuire alla riparazione del cervello attraverso la neurogenesi corticale.

Le leptomeningi sono istologicamente continuo con il parenchima corticale lungo i vasi sanguigni e si trovano in una nicchia perivascolare come pericytes vascolare (7). Abbiamo dimostrato che le cellule leptomeningee nestin+ si diffondono nel parenchima corticale, si localizzano vicino alle cellule endoteliali CD31+ ed esprimono i periciti come PDGFRβ e NG2 (5). Anche se le funzioni dei periciti rimangono poco chiare, è stato ben documentato che i periciti in vari organi, compreso il SNC, hanno attività di cellule staminali multipotenti (8). Tuttavia, utilizzando topi in diversi stadi di sviluppo, tra cui embrionale, postnatale e adulto, abbiamo recentemente dimostrato che i periciti del cervello gradualmente diminuito la loro staminalità durante il periodo postnatale e perso dall’età adulta (9). Pertanto, è probabile che i periciti cerebrali adulti abbiano le caratteristiche delle cellule somatiche piuttosto che quelle delle cellule staminali impegnate nei tessuti. Tuttavia, la riprogrammazione è stata segnalata per far sì che i periciti cerebrali adulti diventino lignaggi non pericitici, come i lignaggi neuronali (10). A sostegno di questa nozione, abbiamo dimostrato che i periciti cerebrali adulti, che non possiedono attività di cellule staminali in condizioni normali, hanno riacquistato la staminalità in risposta all’ischemia, presumibilmente attraverso la riprogrammazione cellulare da transizione mesenchimale-epiteliale (11,12). Abbiamo anche dimostrato che le cellule PDGFRβ+ isolate da aree ischemiche, comprese le leptomeningi, hanno un’attività di cellule staminali multipotenti che danno origine a cellule neuronali (11,12). Pertanto, abbiamo proposto che i periciti cerebrali localizzati lungo le leptomeningi al parenchima corticale sono probabilmente l’origine delle cellule staminali leptomeningee.

Molto recentemente, Bifari et al. hanno riferito che le leptomeningi nel cervello neonatale ospitano cellule radiali glia-like che assomigliano alle NSPC nella zona subventricolare (13). Inoltre, hanno dimostrato che leptomeningi radiali glia-come progenitori neurali migrano dalle leptomeningi alla corteccia e si differenziano in neuroni corticali funzionalmente integrati. Questi risultati erano coerenti con quelli della nostra precedente relazione che ha mostrato che i neuroni corticali provengono in parte da NSPCs leptomeningea (6). Tuttavia, leptomeningea radiale glia-come progenitori neurali sono probabilmente progenitori neuronali piuttosto che NSPCs perché si sono differenziati in lignaggi neuronali che esprimono HuC / D, DCX, NeuN, e Stab2, ma non in astrociti e oligodendrocyte lineages. Inoltre, utilizzando la mappatura genetica con PDGFRβ attraverso il sistema Cre-loxP, una tecnica per etichettare selettivamente le cellule leptomeningee, e la trascrittomica monocellulare, Bifari et al. hanno concluso che i neuroni corticali sono in parte derivati da progenitori neurali PDGFRβ+ radiali glia-like nelle leptomeningi (13). Da notare, usando la trascrittomica delle singole cellule, hanno anche dimostrato che le cellule PDGFRβ+ leptomeningee generano vari tipi di cluster che esibiscono caratteristiche dei lignaggi peritici/fibroblastici, endoteliali e microgliali oltre ai lignaggi glia-like radiali. Tuttavia, abbiamo recentemente dimostrato che i periciti PDGFRβ+ isolati da aree post-ictus, comprese le leptomeningi, mostrano un’attività multipotente delle cellule staminali e che danno origine non solo a lineages neurali (per esempio, neuroni) ma anche vascolari (per esempio, cellule endoteliali e microglia) (11,12). Quindi, è possibile che questi vari fenotipi esibiti dalle cellule leptomeningee PDGFRβ+ siano dovuti alla loro multipotenza originale. In precedenza, abbiamo anche dimostrato che nestin + / NG2 + / PDGFRβ + iNSPC da aree ischemiche, tra cui le leptomeningi, che probabilmente originato da periciti multipotenti del cervello, espresso un marcatore mesenchimale vimentina (5,6). Tuttavia, la vimentina è espressa anche nelle cellule radiali simili alla glia (14). Sebbene le relazioni tra periciti, glia e NSPC rimangano poco chiare (15), Birbrair et al. hanno diviso i periciti multipotenti in due sottotipi (periciti di tipo 1 e tipo 2). Hanno inoltre dimostrato che i periciti nestin+/NG2+/PDGFRβ+ di tipo 2 hanno il potenziale per differenziarsi nei lignaggi neurali (16). È interessante notare che i periciti di tipo 2 hanno tratti simili ai progenitori neurali che presentano proprietà di NG2-glia (17). Pertanto, è possibile che ci limitiamo a guardare sottoinsiemi delle stesse cellule leptomeningee PDGFRβ+ in fasi diverse (ad esempio, neonatale vs. adulto) e/o in condizioni diverse (ad esempio, normale vs. patologico).

I tratti precisi delle cellule leptomeningee PDGFRβ+ dovrebbero essere chiariti in ulteriori indagini. Tuttavia, l’evidenza crescente mostra che le leptomeningi che coprono l’intero SNC, compreso il cervello (4-6,13,18,19) e il midollo spinale (20), ospitano popolazioni simili a cellule staminali che si differenziano in cellule neuronali. Le cellule staminali/progenitrici leptomeningee sono state osservate non solo durante il primo sviluppo in condizioni normali (4,13,18) ma anche durante l’età adulta in condizioni patologiche (5,6,19,20). Così, le leptomeningi dovrebbero diventare un nuovo bersaglio per il trattamento dei disturbi e delle malattie dello sviluppo del SNC.