Anne White

L’antagonista PDGFRα olaratumab (Lartruvo) sarà ritirato dal mercato per il trattamento dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STS) avanzato a causa dei risultati deludenti dello studio di fase III ANNOUNCE, secondo Eli Lilly and Company.1

La combinazione olaratumab più doxorubicina ha mancato l’endpoint primario della sopravvivenza globale (OS) nello studio. Il trattamento non è stato in grado di confermare un beneficio clinico rispetto alla doxorubicina standard nei pazienti con STS avanzato o metastatico.2 L’endpoint OS non è stato anche med nella sottopopolazione del leiomiosarcoma. I risultati dello studio ANNOUNCE (NCT02451943) saranno presentati al 2019 ASCO Annual Meeting e pubblicati in una prossima rivista.

Inoltre, Lilly è nel bel mezzo della creazione di un programma di accesso per i pazienti che possono continuare il trattamento con olaratumab con interruzione limitata dopo il suo ritiro dal mercato. I pazienti che sono attualmente su olaratumab, dopo essersi consultati con i loro medici sui rischi associati all’agente, potrebbero continuare la terapia in base alle leggi e ai regolamenti locali. Nessun nuovo paziente sarà autorizzato a sottoporsi al trattamento con olaratumab al di fuori degli studi clinici in corso.

Ulteriori informazioni sul programma saranno diffuse agli operatori sanitari nelle prossime settimane.

“Lilly vuole garantire che i pazienti e i medici si sentano supportati durante questo importante periodo”, ha detto Anne White, presidente di Lilly Oncology, in un comunicato stampa. “Il sarcoma avanzato dei tessuti molli è un cancro raro e difficile da trattare. L’istituzione di questo programma darà ai pazienti che stanno attualmente prendendo Lartruvo l’opportunità di continuare il loro programma di trattamento senza interruzioni.”

L’annuncio segue una dichiarazione di gennaio 2019 della FDA, in cui l’agenzia ha raccomandato che nessun nuovo paziente con STS avanzato dovrebbe essere trattato con la combinazione di olaratumab più doxorubicina.3

Inoltre, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha emesso una raccomandazione simile basata sui risultati negativi dello studio di conferma, affermando che la combinazione di olaratumab e doxorubicina non dovrebbe essere somministrata a nessun nuovo paziente con STS avanzato.4

Alla FDA e all’EMA hanno rilasciato dichiarazioni che raccomandano che i pazienti che attualmente ricevono olaratumab possono continuare a ricevere il trattamento se sembrano trarne beneficio. Circa 1100 pazienti nell’Unione europea sono attualmente trattati con olaratumab.

I risultati di ANNOUNCE, che era lo studio di conferma per l’approvazione FDA di olaratumab in questo contesto, hanno dimostrato che non vi era alcuna differenza nella OS tra i 2 bracci. La OS mediana era di 20,4 mesi con olaratumab/doxorubicina e di 19,7 mesi con doxorubicina (HR, 1,05). Nella sottopopolazione leiomiosarcoma, la OS mediana era di 21,6 mesi e 21,9 mesi per olaratumab/doxorubicina e doxorubicina, rispettivamente.

Inoltre, la PFS mediana con olaratumab/doxorubicina era di 5,4 mesi ed era di 6,8 mesi con la sola doxorubicina (HR, 1,23). Per quanto riguarda la sicurezza, olaratumab è stato trovato ben tollerato e non sono stati riportati nuovi segnali di sicurezza.

Lo studio in doppio cieco ANNOUNCE ha randomizzato circa 460 pazienti a ricevere olaratumab in combinazione con doxorubicina, seguito da olaratumab da solo, rispetto a doxorubicina più placebo seguito da placebo in pazienti con STS avanzato o metastatico. L’olaratumab è stato somministrato ad una dose di carico di 20 mg/kg nei giorni 1 e 8 del ciclo 1 e 15 mg/kg nei giorni 1 e 8 di tutti i cicli successivi, in combinazione con la doxorubicina a 75 mg/m2 somministrata il giorno 1 di ogni ciclo. Il placebo è stato somministrato in combinazione con la doxorubicina per 8 cicli, mentre l’olaratumab è stato continuato come agente singolo fino alla progressione della malattia.

Per essere idonei all’arruolamento, i pazienti dovevano avere STS localmente avanzato, non resecabile o metastatico non suscettibile di trattamento curativo e potevano avere avuto un qualsiasi numero di terapie precedenti, purché non avessero ricevuto precedentemente un’antraciclina. Gli endpoint secondari dello studio erano sicurezza, PFS, tasso di risposta obiettiva (ORR) e risultati riferiti dai pazienti.

Nel novembre 2016, la Commissione europea ha approvato olaratumab in combinazione con doxorubicina per il trattamento di pazienti con STS avanzato che non sono ammissibili alla radioterapia o alla chirurgia; questo era subordinato ai risultati di uno studio di conferma. La FDA ha approvato olaratumab per la stessa indicazione nell’ottobre 2016.

Questa approvazione era basata sui dati dello studio di fase II JGDG, che ha dimostrato una riduzione del 48% del rischio di morte con olaratumab e doxorubicina rispetto alla sola doxorubicina (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<.05).3Nello studio americano randomizzato su 133 pazienti, la OS mediana nella popolazione intention-to-treat (n = 129) è stata di 26,5 mesi con olaratumab/doxorubicina rispetto a 14,7 mesi con la sola doxorubicina.

Di quelli arruolati, 129 hanno ricevuto almeno una dose di trattamento (64, olaratumab/doxorubicina; 65, doxorubicina).

Le caratteristiche dei pazienti erano ben bilanciate tra i bracci. L’età mediana dei pazienti nel braccio della combinazione era di 58,5 anni e la maggior parte aveva un ECOG performance status da 0 a 1 (94%). Inoltre, l’88% dei pazienti era positivo per PDGFRα. Il 36% e il 40% dei pazienti avevano leiomiosarcoma, rispettivamente nel braccio di combinazione e in quello di monoterapia. Altre istologie comuni nei bracci di olaratumab e di controllo, rispettivamente, includevano sarcoma pleomorfo indifferenziato (15% vs 21%, rispettivamente) e liposarcoma (12% vs 22%).

Risultati aggiuntivi hanno mostrato che, da una revisione indipendente in cieco, la PFS mediana era di 8,2 mesi contro 4,4 mesi per olaratumab/doxorubicina e doxorubicina da sola, rispettivamente (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12; P= .1208). Secondo la valutazione dello sperimentatore, la PFS mediana era di 6,6 mesi con olaratumab più doxorubicina rispetto a 4,1 mesi con la sola doxorubicina (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Secondo una valutazione indipendente, c’era un ORR del 18,2% nel braccio della combinazione rispetto al 7,5% nel braccio della doxorubicina. Il tasso di risposta completa (CR) alla combinazione di olaratumab era del 4,5% e il tasso di risposta parziale era del 13,6%; il tasso di CR era dell’1,5% nel braccio della doxorubicina.

Per quanto riguarda la sicurezza, gli eventi avversi (AE) di tutti i gradi più comunemente riportati nel gruppo olaratumab rispetto alla chemioterapia, rispettivamente, sono stati nausea (73% vs 52%), affaticamento (69% vs 69%), dolore muscoloscheletrico (64% vs 25%), mucosite (53% vs 35%), vomito (45% vs 19%), diarrea (34% vs 23%), e mal di testa (20% vs 9%). Gli effetti collaterali ematologici di tutti i gradi più comuni erano linfopenia (77% vs 73%), neutropenia (65% vs 63%), trombocitopenia (63% vs 44%), e iperglicemia (52% vs 28%). La neutropenia febbrile è stata sperimentata dal 13% dei pazienti trattati con olaratumab contro il 12% di quelli nel gruppo della sola doxorubicina.

Tuttavia, olaratumab è attualmente in fase di valutazione nell’attuale studio internazionale, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato di fase II ANNOUNCE 2 in combinazione con gemcitabina e docetaxel in pazienti con STS avanzato (NCT02659020).

1. Lilly stabilirà un programma di accesso per i pazienti mentre si prepara a ritirare Lartruvo dal mercato globale. Eli Lilly and Company. Pubblicato il 25 aprile 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Accessed April 25, 2019.
2. Lilly riporta i risultati dello studio di fase 3 sul sarcoma dei tessuti molli di LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Pubblicato il 18 gennaio 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accessed January 18, 2019.
3. FDA concede l’approvazione accelerata al nuovo trattamento per il sarcoma dei tessuti molli avanzato. FDA. Pubblicato il 19 ottobre 2016. Aggiornato il 24 gennaio 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Accessed January 24, 2019.
4. No New Patients Should Start Treatment With Lartruvo After Study Shows Cancer Medicine Does Not Prolong Life. Agenzia europea per i medicinali. Pubblicato il 23 gennaio 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accessed January 24, 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab e doxorubicina versus doxorubicina alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.