FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione della pimavanserina nel trattamento di allucinazioni e deliri associati alla psicosi del morbo di Parkinson non è chiaro. Tuttavia, l’effetto della pimavanserina potrebbe essere mediato attraverso una combinazione di attività agonista inversa e antagonista ai recettori della serotonina 5-HT2A e in misura minore ai recettori della serotonina 5-HT2C.

Farmacodinamica

In vitro, la pimavanserina agisce come agonista inverso e antagonista ai recettori della serotonina 5-HT2A con alta affinità di legame (valore Ki 0,087 nM) e ai recettori della serotonina 5-HT2C con minore affinità di legame (valore Ki 0,44 nM). Pimavanserin mostra basso legame ai recettori sigma 1 (valore Ki 120 nM) e non ha affinità apprezzabile (valore Ki >300 nM), alla serotonina 5-HT2B, dopaminergico (incluso D2), muscarinico, istaminergico, o recettori adrenergici, o ai canali del calcio.

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di NUPLAZID sull’intervallo QTc è stato valutato in uno studio randomizzato placebo- e positivo controllato in doppio cieco, a dosi multiple in parallelo completo QTc in 252 soggetti sani. Un’analisi della tendenza centrale dei dati QTc allo stato stazionario ha dimostrato che il massimo cambiamento medio dal basale (limite superiore del 90% CI a due lati) era di 13,5 (16,6) msec a una dose doppia della dose terapeutica. Un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica con NUPLAZID ha suggerito un prolungamento dell’intervallo QTc dipendente dalla concentrazione nell’intervallo terapeutico.

Negli studi di efficacia di 6 settimane, controllati con placebo, sono stati osservati aumenti medi dell’intervallo QTc di ~5-8 msec nei pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere di NUPLAZID 34 mg. Questi dati sono coerenti con il profilo osservato in uno studio approfondito sul QT in soggetti sani. Sporadici valori QTcF ≥500 msec e cambiamenti rispetto ai valori basali ≥60 msec sono stati osservati in soggetti trattati con NUPLAZID 34 mg; sebbene l’incidenza fosse generalmente simile per i gruppi NUPLAZID e placebo. Non ci sono state segnalazioni di torsade de pointes o differenze rispetto al placebo nell’incidenza di altre reazioni avverse associate alla ritardata ripolarizzazione ventricolare negli studi su NUPLAZID, compresi i pazienti con allucinazioni e deliri associati a PDP.

Farmacocinetica

Pimavanserin dimostra una farmacocinetica dose-proporzionale dopo singole dosi orali da 17 a 255 mg (da 0,5 a 7,5 volte il dosaggio raccomandato). La farmacocinetica della pimavanserina è simile sia nella popolazione in studio che nei soggetti sani. Le emivite plasmatiche medie per la pimavanserina e il metabolita attivo (metabolita N-desmetilato) sono circa 57 ore e 200 ore, rispettivamente.

Assorbimento

Il Tmax mediano della pimavanserina era di 6 (range 4-24) ore ed era generalmente non influenzato dalla dose. La biodisponibilità della compressa orale di pimavanserina e della soluzione di pimavanserina era essenzialmente identica. La formazione del principale metabolita circolante N-desmetilato AC-279 (attivo) dalla pimavanserina avviene con un Tmax mediano di 6 ore.

La somministrazione di una capsula da 34 mg una volta al giorno determina concentrazioni plasmatiche di pimavanserina che sono simili all’esposizione con due compresse da 17 mg una volta al giorno.

Effetto del cibo

L’assunzione di un pasto ricco di grassi non ha avuto effetti significativi sul tasso (Cmax) e sull’estensione (AUC) dell’esposizione alla pimavanserina. La Cmax è diminuita di circa il 9% mentre l’AUC è aumentata di circa l’8% con un pasto ricco di grassi.

Distribuzione

Pimavanserin è altamente legato alle proteine (~95%) nel plasma umano. Il legame proteico sembra essere indipendente dalla dose e non è cambiato significativamente nel tempo di dosaggio dal giorno 1 al giorno 14. Dopo la somministrazione di una singola dose di NUPLAZID (34 mg), il volume medio (SD) apparente di distribuzione era 2173 (307) L.

Eliminazione

Metabolismo

Pimavanserin è metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e CYP3A5 e in misura minore da CYP2J2, CYP2D6, e vari altri enzimi CYP e FMO. Il CYP3A4 è il principale enzima responsabile della formazione del suo principale metabolita attivo (AC-279). La pimavanserina non causa un’inibizione clinicamente significativa del CYP o un’induzione del CYP3A4. Sulla base dei dati in vitro, la pimavanserina non è un inibitore irreversibile di nessuno dei principali enzimi CYP umani epatici e intestinali coinvolti nel metabolismo dei farmaci (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4).

Sulla base degli studi in vitro, i trasportatori non svolgono un ruolo significativo nella disposizione della pimavanserina.

AC-279 non è un inibitore reversibile o irreversibile (metabolismo-dipendente) di nessuno dei principali enzimi CYP umani epatici e intestinali coinvolti nel metabolismo dei farmaci (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4). AC-279 non causa un’induzione clinicamente significativa del CYP3A e non si prevede che causi l’induzione di altri enzimi CYP coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Escrezione

Circa lo 0,55% della dose orale di 34 mg di 14C-pimavanserina è stato eliminato come farmaco invariato nelle urine e l’1,53% è stato eliminato nelle feci dopo 10 giorni.

Meno dell’1% della dose somministrata di pimavanserina e del suo metabolita attivo AC-279 sono stati recuperati nelle urine.

Popolazioni specifiche

L’analisi PK della popolazione ha indicato che età, sesso, etnia e peso non hanno effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica della pimavanserina. Inoltre, l’analisi ha indicato che l’esposizione di pimavanserina in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata era simile all’esposizione in pazienti con funzione renale normale.

Gli effetti di altri fattori intrinseci sulla farmacocinetica di pimavanserina sono mostrati nella Figura 1 .

Figura 1: Effetti dei fattori intrinseci sulla farmacocinetica della pimavanserina

*Meno del 10% della dose di NUPLAZID somministrata è stata recuperata nel dialisato.

Studi di interazione farmacologica

Inibitore CYP3A4

Il ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha aumentato la Cmax della pimavanserina di 1,5 volte e l’AUC di 3 volte. La modellazione e la simulazione della PK di popolazione mostrano che l’esposizione allo stato stazionario (Cmax,ss e AUCtau) per 10 mg di pimavanserina con ketoconazolo è simile all’esposizione per 34 mg di pimavanserina da sola.

CYP3A4 Inducer: In uno studio clinico in cui singole dosi di 34 mg di pimavanserina sono state somministrate nei giorni 1 e 22, e 600 mg di rifampicina, un forte induttore del CYP3A4, sono stati somministrati quotidianamente nei giorni dal 15 al 21, la Cmax e l’AUC della pimavanserina sono diminuite rispettivamente del 71% e del 91% rispetto alle concentrazioni plasmatiche prerifampicina. In una simulazione con un moderato induttore del CYP3A4 (efavirenz), i modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (PBPK) hanno previsto che la Cmax,ss e l’AUCtau di pimavanserina allo stato stazionario sono diminuite di circa il 60% e il 70%, rispettivamente.

Non vi è alcun effetto della pimavanserina sulla farmacocinetica del midazolam, un substrato del CYP3A4, o della carbidopa/levodopa come mostrato nella Figura 2.

Figura 2 : Effetti della Pimavanserina sulla farmacocinetica di altri farmaci

Tossicologia Animale E/O Farmacologia

Fosfolipidosi (macrofagi schiumosi e/o vacuolizzazione citoplasmatica) è stata osservata in molteplici tessuti e organi di topi, ratti e scimmie dopo la somministrazione orale giornaliera di pimavanserina. Il verificarsi della fosfolipidosi è stato sia dose- che durata-dipendente. Gli organi più gravemente colpiti erano i polmoni e i reni. Nei ratti, la fosfolipidosi diffusa è stata associata a un aumento del peso dei polmoni e dei reni, a segni clinici legati all’apparato respiratorio tra cui rantoli, respiro affannoso e respiro affannoso, degenerazione tubulare renale e, in alcuni animali, infiammazione cronica focale/multifocale nei polmoni a esposizioni ≥10 volte quelle alla dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 34 mg/giorno basata sull’AUC. La fosfolipidosi ha causato la mortalità nei ratti a esposizioni ≥16 volte la MRHD di 34 mg/die basata sull’AUC. L’infiammazione cronica nel polmone del ratto è stata caratterizzata da una fibroplasia focale positiva al collagene da minima a lieve, come mostrato dalla colorazione specializzata. L’infiammazione cronica dei polmoni non è stata vista nelle scimmie trattate per 12 mesi (esposizioni 9 volte l’MRHD). Sulla base delle esposizioni al livello stimato senza effetto osservato (NOEL) per l’infiammazione polmonare cronica nei ratti, c’è un margine di sicurezza da 5 a 9 volte dopo 6 mesi di trattamento e un margine di sicurezza da 2 a 4 volte dopo 24 mesi di trattamento (per tutta la vita) rispetto all’esposizione all’MRHD. La rilevanza di questi risultati per il rischio umano non è chiara.

Studi clinici

L’efficacia di NUPLAZID 34 mg come trattamento di allucinazioni e deliri associati alla psicosi del morbo di Parkinson è stata dimostrata in uno studio di 6 settimane, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli. In questo studio ambulatoriale, 199 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a NUPLAZID 34 mg o placebo una volta al giorno. I pazienti dello studio (maschi o femmine e di età pari o superiore ai 40 anni) avevano una diagnosi di malattia di Parkinson (PD) stabilita almeno 1 anno prima dell’ingresso nello studio e avevano sintomi psicotici (allucinazioni e/o deliri) iniziati dopo la diagnosi di PD e che erano abbastanza gravi e frequenti da giustificare il trattamento con un antipsicotico. All’ingresso, i pazienti dovevano avere un punteggio Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥21 ed essere in grado di auto-riferirsi i sintomi. La maggior parte dei pazienti erano in trattamento con farmaci per la PD all’ingresso; questi farmaci dovevano essere stabili per almeno 30 giorni prima dell’inizio dello studio e per tutto il periodo dello studio.

La scala adattata alla PD per la valutazione dei sintomi positivi (SAPS-PD) è stata usata per valutare l’efficacia di NUPLAZID 34 mg. La SAPS-PD è una scala a 9 voci adattata per il PD dai domini Allucinazioni e Delusioni della SAPS. Ogni voce è valutata su una scala da 0 a 5, dove 0 è nessuna e 5 rappresenta i sintomi gravi e frequenti. Pertanto, il punteggio totale SAPS-PD può variare da 0 a 45 con punteggi più alti che riflettono una maggiore gravità della malattia. Un cambiamento negativo nel punteggio indica un miglioramento. L’efficacia primaria è stata valutata sulla base del cambiamento dal basale alla settimana 6 nel punteggio totale SAPS-PD.

Come mostrato nella tabella 3, nella figura 3 e nella figura 4, NUPLAZID 34 mg (n=95) è stato statisticamente superiore al placebo (n=90) nel diminuire la frequenza e/o la gravità delle allucinazioni e dei deliri nei pazienti con PDP come misurato da valutatori centrali, indipendenti e in cieco usando la scala SAPS-PD. Un effetto è stato visto su entrambi i componenti allucinazioni e deliri del SAPS-PD.

Tabella 3 : Risultato dell’analisi di efficacia primaria basata sulla SAPS-PD (N=185)

Endpoint	Gruppo di trattamento	Significato medio al basale (SD)	Significativo cambiamento dal basale (SE)	Placebo-Differenza sottratta* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Allucinazioni‡	NUPLAZID	11.1 (4.58)	-3.81 (0.46)	-2.01 (-3.29, -0.72)
	Placebo	10.0 (3.80)	-1.80 (0.46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4.8 (3.59)	-1.95 (0.32)	-0.94 (-1.83, -0.04)
	Placebo	4.8 (3.82)	-1.01 (0.32)	—
SD: deviazione standard; SE: errore standard; LS Media: media dei minimi quadrati; CI: intervallo di confidenza. *Differenza (farmaco meno placebo) nella variazione media dei minimi quadrati dal basale. † Statisticamente significativamente superiore al placebo. ‡ Analisi di supporto.

L’effetto di NUPLAZID su SAPS-PD è migliorato durante le sei settimane di prova, come mostrato nella Figura 3.

Figura 3: Cambiamento della SAPS-PD dal basale a 6 settimane di trattamento totale dello studio

Figura 4 : Proporzione di pazienti con miglioramento del punteggio SAPS-PD alla fine della settimana 6 (N=185)

Funzione motoria in pazienti con allucinazioni e deliri associati alla psicosi del morbo di Parkinson

NUPLAZID 34 mg non ha mostrato un effetto rispetto al placebo sulla funzione motoria, come misurato usando la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Parts II and III (UPDRS Parts II+III) (Figura 5). Un cambiamento negativo nel punteggio indica un miglioramento. La UPDRS parti II+III è stata usata per valutare lo stato della malattia di Parkinson del paziente durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 6 settimane. Il punteggio UPDRS è stato calcolato come la somma dei 40 elementi delle attività della vita quotidiana e dell’esame motorio, con un range da 0 a 160.

Figura 5: Cambiamento della funzione motoria dal basale alla settimana 6 in UPDRS Parts II+III (LSM – SE)

.