Immagine: “Meiosi: Cellule madri del polline che si dividono (alla fine della divisione meiotica) – pianta di Lilium. Tecnica di microscopia ottica: Campo chiaro. Ingrandimento: 3000x (per larghezza immagine 26 cm ~ formato A4).” di Doc. RNDr. Josef Reischig, CSc. – Archivio dell’autore. Licenza: CC BY-SA 3.0
Struttura di base dei cromosomi
Un cromosoma è il portatore di geni, le molecole in definitiva responsabili nel portare avanti l’insieme ereditario di informazioni sulla sintesi proteica e, a sua volta, il funzionamento dell’intera cellula.
Ogni cromosoma consiste in una coppia di cromatidi. Cromosomi simili esistono in coppia e sono chiamati cromosomi omologhi.
Una normale cellula umana strutturale porta due serie, 23 coppie di cromosomi omologhi, cioè 46 cromosomi in totale. Queste sono le cellule diploidi.
Le cellule dei gameti maschili e femminili responsabili della riproduzione hanno solo una serie di cromosomi omologhi, il totale è 23 e sono chiamate cellule aploidi.
Il centromero è la parte del cromosoma dove sono collegati i cromatidi fratelli. Attraverso il cinetocoro, le fibre del fuso si attaccano al centromero durante la divisione cellulare.
Il centromero associa ogni cromosoma in due bracci: il braccio corto è chiamato “p” e quello più lungo “q”. (p sta per “petit” in francese, che significa piccolo.)
In base alla posizione del centromero, sono descritti diversi tipi di cromosomi:
| Tipo | Spiegazione |
| Metacentrico | Il centromero è al centro; i bracci p e q sono di uguale lunghezza. |
| Submetacentrico | I bracci p e q sono quasi uguali. |
| Telocentrico | Il centromero è presente vicino ad una estremità; il braccio p è molto piccolo. |
| Acrocentrico | Il braccio P è piccolo, ma leggermente più lungo rispetto ai cromosomi telocentrici. |
La divisione cellulare consiste nella divisione del materiale genetico e nella citogenesi. Il materiale genetico può essere sottoposto a mitosi o a meiosi.
Mitosi
Nella mitosi, una cellula diploide dà origine a due cellule diploidi. Le due cellule figlie così prodotte sono geneticamente identiche alla cellula madre.
La tabella mostra le varie fasi della mitosi:
| Stadio | Spiegazione |
| Interfase | Nella divisione cellulare, la fase mitotica si alterna con l’interfase – il tempo in cui la cellula si prepara alla divisione. La sintesi delle proteine, degli organelli citoplasmatici e del materiale genetico è il segno distintivo di questa fase. |
| Profase | La condensazione cromosomica e l’inizio della formazione del fuso mitotico segnano la profase. |
| Metafase | La separazione cromosomica dopo l’attacco dei microtubuli al centromero e il corretto allineamento lungo la piastra di metafase o la piastra equatoriale avviene in metafase. I punti di controllo della metafase assicurano un’equa distribuzione dei cromosomi alla fine della fase mitotica della divisione cellulare. |
| L’anafase | L’anafase culmina nella formazione di cromosomi figli identici. Le coesine che legano insieme i cromatidi fratelli sono scisse in questa fase. I microtubuli si accorciano con la conseguente trazione di una serie di cromosomi figli appena formati verso le estremità opposte della cellula. |
| Telofase | Derivante dalla parola greca “telos” che significa fine, la telofase è la fine della fase mitotica della divisione cellulare. È un’inversione della profase in molti modi. Alla fine della telofase si formano due nuclei figli con un identico set di cromosomi. |
Meiosi
Ci sono due fasi della meiosi, cioè la fase I e la fase II.
La divisione riduttiva avviene nella fase I. Il crossover cromosomico, anch’esso una caratteristica unica della fase I, porta ad uno scambio di materiale genetico tra cromosomi omologhi. Il risultato finale della meiosi è la formazione di quattro cellule aploidi geneticamente distinte. La fusione di due gameti aploidi durante la fecondazione ristabilisce la natura diploide dell’embrione.
L’errore nella meiosi come la non disgiunzione è una delle cause più prevalenti di aborto spontaneo e di disabilità dello sviluppo secondaria a una causa genetica.
La fase I della meiosi può essere riassunta come segue:
| Fase | Spiegazione |
| Profase I | Questa è la fase più lunga della meiosi. Il crossover cromosomico che porta alla variazione genetica nelle cellule figlie aploidi risultanti ha luogo nella profase. La profase è divisa nelle seguenti fasi:
|
| Metafase I | In questa fase le coppie di cromosomi omologhi si muovono lungo la piastra di metafase. |
| Anafase I | In questa fase i cromosomi omologhi si muovono verso i poli opposti, secondariamente all’accorciamento dei microtubuli del cinetocoro. |
| Telofase I | Questo stadio segna la fine della prima divisione meiotica. Si formano due cellule figlie geneticamente distinte dalla cellula madre con la metà del numero di cromosomi. Ogni cromosoma consiste in una coppia di cromatidi. |
La fase II della meiosi è identica alla mitosi. Comporta la separazione dei cromatidi fratelli lungo il piano equatoriale; così, alla fine della meiosi, si formano quattro cellule aploidi.
Con questa conoscenza di base della normale anatomia cromosomica e della divisione cellulare, siamo in grado di procedere alla non disgiunzione.
Definizione di non disgiunzione
Il fallimento della corretta separazione di due cromosomi omologhi o dei cromatidi fratelli durante la divisione cellulare è chiamato non disgiunzione.
Storia
Il tempo attesta la scoperta della non disgiunzione nella primavera del 1910 per mano di Calvin Bridges e Thomas Hunt Morgan. Essi trovarono un comportamento cromosomico aberrante studiando i cromosomi sessuali della Drosophila melanogaster.
Tipi di non disgiunzione
| Tipo | Spiegazione |
| Fase I di non disgiunzione meiotica | Tutti gli aploidi derivati dalla cellula primaria sono anormali. Per esempio tutti gli spermatozoi derivati da uno spermatocita primario avranno un totale di 22 o 24 cromosomi invece dei soliti 23. |
| Fase di non disgiunzione meiotica II | Solo la metà degli aploidi derivati dalla cellula primaria saranno anormali. Per esempio: Se la nondisgiunzione colpisce uno spermatocita secondario in meiosi II, solo la metà degli spermatozoi è anormale. |
| Nondisgiunzione mitotica | Secondo la rottura delle fibre del fuso durante la metafase o l’anafase, la nondisgiunzione mitotica porta alla formazione di cellule figlie trisomiche e monosomiche, che danno luogo a linee cellulari a mosaico in un individuo. |
Etiogenesi della non disgiunzione
I meccanismi molecolari alla base della non disgiunzione possono essere brevemente riassunti come segue:
| Meccanismo | Spiegazione |
| Differenze sesso-specifiche nella meiosi | Gli ovociti materni sono inclini ad avere errori di segregazione poiché è documentato l’arresto degli ovociti nella profase I della meiosi. Come corollario, rimane il fatto che la maggior parte delle sindromi umane di aneuploidia sono di derivazione materna. |
| La perdita legata all’età dei legami della coesina | La coesina è responsabile dell’attaccamento delle fibre del fuso ai cromatidi fratelli e della successiva normale separazione degli stessi. L’arresto prolungato dell’ovocita materno in meiosi porta ad una perdita dei legami di coesione; una maggiore possibilità di attaccamento errato del cinetocoro-microtubulo del fuso con conseguenti errori di segregazione. |
| Malfunzionamento del SAC (Spindle Assembly Checkpoint) | Il SAC assicura la normale separazione e allineamento dei cromosomi durante l’anafase della divisione cellulare. Un funzionamento aberrante del SAC può portare alla non disgiunzione. |
Diagnosi della non disgiunzione
La non disgiunzione può essere identificata clinicamente usando una batteria di test come mostrato nella tabella sottostante:
| Test | Spiegazione |
| Diagnosi del corpo polare | Usato per individuare aneuploidie cromosomiche di origine materna. |
| Cariotipizzazione | Una tecnica che utilizza la microscopia ottica per studiare le cellule del feto non ancora nato ottenute attraverso l’amniocentesi. |
| Biopsia dei blastomeri | Consiste nella rimozione dei blastomeri dalla zona pellucida per rilevare l’aneuploidia. Questa procedura non è senza rischi. |
| Diagnosi genetica preimpianto | Utilizzata in coppie con una storia familiare di disturbi genetici che optano per la fecondazione in vitro. |
Implicazioni cliniche della non giunzione
La non giunzione risulta in una aneuploidia – uno stato di squilibrio cromosomico. La perdita di un singolo cromosoma viene definita monosomia, mentre l’aumento di un singolo cromosoma viene definito trisomia. La maggior parte delle aberrazioni cromosomiche così prodotte sono incompatibili con la vita e sono la ragione della maggior parte degli aborti spontanei del primo trimestre.
Lo studio della non disgiunzione rivela i legami tra l’aumento dell’età materna e le maggiori possibilità di ricombinazione. Fornisce anche una convalida della teoria cromosomica dell’ereditarietà (Bridges 1916).
L’ipotesi dei 2 colpi di Knudson per la trasformazione maligna delle cellule propaga l’esistenza di una metamorfosi in 2 fasi della cellula normale. Mentre il primo colpo è supposto essere innato, il secondo colpo può essere causato dalla non disgiunzione mitotica.
Le poche aberrazioni cromosomiche sindromiche praticabili possono essere riassunte come segue:
| Aberrazione cromosomica | Spiegazione |
| Monosomia | La sindrome di Turner (XO) è la sola monosomia praticabile compatibile con la vita nell’uomo. |
| Aneuploidia autosomica | |
| Sindrome di Patau (trisomia 13) | La trisomia del cromosoma 13 porta alla sindrome di Patau. È caratterizzata da microcefalia, disabilità intellettuale, problemi oculari, disturbi urogenitali e muscolo-scheletrici. |
| Sindrome di Edwards (trisomia 18) | La sindrome di Edwards è caratterizzata dalla presenza di una parte extra del segmento o dell’intero cromosoma 18. I suoi tratti caratteristici sono il ritardo della crescita, difetti cardiaci, micrognazia, grave ritardo mentale e pugni serrati con dita sovrapposte. |
| Sindrome di Down | La trisomia 21 è uno dei più comuni errori di segregazione cromosomica nell’uomo. Notoriamente conosciuta come “sindrome di Down”, è caratterizzata da ritardo della crescita, disabilità intellettuale e molteplici problemi neurologici e cardiovascolari. |
| Aneuploidia dei cromosomi sessuali | |
| Sindrome di Turner (XO) | Come già detto, questa è l’unica monosomia compatibile con la vita nell’uomo. È caratterizzata da un collo corto e palmato, intelligenza normale, bassa statura e un rischio maggiore di problemi di vista e udito. |
| Sindrome di Klinefelter (XXY) | Questa sindrome è caratterizzata dalla presenza di 2 o più cromosomi X nei maschi. È caratterizzata da sterilità primaria, comportamento aggressivo e spesso intelligenza normale con lievi difficoltà di linguaggio e di lettura. |
| Supermaschi (XYY) | Caratterizzata dal genotipo XYY, questa condizione ha un’incidenza di circa 1 su 1.000 nascite maschili. Molti pazienti sono fenotipicamente normali con una maggiore altezza, occasionali comportamenti aggressivi e difficoltà di apprendimento. È il risultato della non disgiunzione nella fase II della meiosi paterna. |
| Le superfemmine (XXX) | La trisomia X, detta anche superfemmina, presenta lievi disturbi neuropsicologici. La maggior parte di queste sono il culmine della non disgiunzione nella meiosi materna. |
| Disomia uniparentale | Questa è una combinazione unica di non disgiunzione che porta alla trisomia autosomica e la successiva perdita del cromosoma non accoppiato, portando all’esistenza di 2 copie di un cromosoma di origine uniparentale. Gli esempi includono la sindrome di Prader-Willi e la sindrome di Angelman. |
| Sindromi da mosaicismo | La non disgiunzione mitotica fetale precoce porta all’esistenza simultanea di diverse linee cellulari nello stesso individuo. L’ipomelanosi di Ito è un’illustrazione di tali sindromi da mosaicismo. |
Sommario
I cromosomi consistono di coppie di cromatidi. I cromosomi omologhi esistono in coppia. Il fallimento della corretta separazione dei cromosomi omologhi o cromatidi durante la divisione cellulare è chiamato non disgiunzione.
La non disgiunzione può verificarsi durante la meiosi fase I o fase II, o la mitosi.
Ci sono molti test disponibili per diagnosticare la non disgiunzione.
La non disgiunzione risulta nell’aneuploidia. Mentre la maggior parte di questi errori di segregazione cromosomica portano ad aborti spontanei nel primo trimestre, pochi sono compatibili con la vita e portano a sindromi aneuploidi autosomiche e sessuali variabili.
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