FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione: La nimodipina è un bloccante dei canali del calcio. I processi contrattili delle cellule muscolari lisce dipendono dagli ioni di calcio, che entrano in queste cellule durante la depolarizzazione come correnti transmembrana ioniche lente. La nimodipina inibisce il trasferimento di ioni calcio in queste cellule e quindi inibisce le contrazioni della muscolatura liscia vascolare. Negli esperimenti sugli animali, la nimodipina ha avuto un effetto maggiore sulle arterie cerebrali che sulle arterie in altre parti del corpo, forse perché è altamente lipofilo, permettendo di attraversare la barriera emato-encefalica; concentrazioni di nimodipina fino a 12,5 ng/mL sono state rilevate nel liquido cerebrospinale di pazienti con emorragia subaracnoidea (SAH) trattati con nimodipina. Il preciso meccanismo d’azione della nimodipina negli esseri umani è sconosciuto. Anche se gli studi clinici descritti di seguito dimostrano un effetto favorevole della nimodipina sulla gravità dei deficit neurologici causati da vasospasmo cerebrale dopo SAH, non vi è alcuna prova arteriografica che il farmaco impedisca o allevii lo spasmo di queste arterie. Tuttavia, se la metodologia arteriografica utilizzata fosse adeguata o meno per rilevare un effetto clinicamente significativo, se esiste, sul vasospasmo non è noto.

Farmacocinetica e metabolismo: Nell’uomo, la nimodipina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale e le concentrazioni di picco vengono generalmente raggiunte entro un’ora. L’emivita di eliminazione terminale è di circa 8-9 ore, ma i tassi di eliminazione precedenti sono molto più rapidi, equivalenti a un’emivita di 1-2 ore; una conseguenza è la necessità di dosaggi frequenti (ogni 4 ore). Non ci sono stati segni di accumulo quando la nimodipina è stata somministrata tre volte al giorno per sette giorni. La nimodipina è legata per oltre il 95% alle proteine plasmatiche. Il legame era indipendente dalla concentrazione nell’intervallo da 10 ng/mL a 10 µg/mL. La nimodipina viene eliminata quasi esclusivamente sotto forma di metaboliti e meno dell’1% viene recuperato nelle urine come farmaco invariato. Sono stati identificati numerosi metaboliti, tutti inattivi o considerevolmente meno attivi del composto genitore. A causa di un elevato metabolismo di primo passaggio, la biodisponibilità della nimodipina è in media del 13% dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è significativamente aumentata nei pazienti con cirrosi epatica, con una Cmax approssimativamente doppia rispetto a quella dei soggetti normali, il che rende necessario abbassare la dose in questo gruppo di pazienti (vedi DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE). In uno studio su 24 volontari sani di sesso maschile, la somministrazione di capsule di nimodipina dopo una colazione standard ha determinato una concentrazione plasmatica di picco inferiore del 68% e una biodisponibilità inferiore del 38% rispetto al dosaggio in condizioni di digiuno.

In un singolo studio a gruppi paralleli che ha coinvolto 24 soggetti anziani (di età compresa tra 59 e 79 anni) e 24 soggetti più giovani (di età compresa tra 22 e 40 anni), l’AUC e la Cmax osservate della nimodipina sono state circa 2 volte superiori nella popolazione anziana rispetto ai soggetti più giovani dello studio dopo la somministrazione orale (somministrata come dose singola di 30 mg e dosata allo steady-state con 30 mg t.i.d. per 6 giorni). La risposta clinica a queste differenze farmacocinetiche legate all’età, tuttavia, non è stata considerata significativa. (Vedere PRECAUZIONI: Uso geriatrico.)

Sperimentazioni cliniche: Nimodipine ha dimostrato, in 4 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di ridurre la gravità dei deficit neurologici risultanti da vasospasmo in pazienti che hanno avuto una recente emorragia subaracnoidea (SAH). Gli studi hanno usato dosi che vanno da 20-30 mg a 90 mg ogni 4 ore, con il farmaco dato per 21 giorni in 3 studi e per almeno 18 giorni nell’altro. Tre dei quattro studi hanno seguito i pazienti per 3-6 mesi. Tre degli studi hanno studiato pazienti relativamente bene, con tutti o la maggior parte dei pazienti in Hunt e Hess Gradi I – III (essenzialmente privo di deficit focali dopo l’emorragia iniziale) il quarto ha studiato pazienti molto più malati, Hunt e Hess Gradi III – V. Due studi, uno statunitense, uno francese, erano simili nel disegno, con pazienti SAH relativamente non compromessi randomizzati a nimodipina o placebo. In ciascuno, un giudizio è stato fatto se qualsiasi deficit in fase di sviluppo tardivo era dovuto allo spasmo o ad altre cause, e i deficit sono stati classificati. Entrambi gli studi hanno mostrato significativamente meno deficit gravi dovuti allo spasmo nel gruppo della nimodipina; il secondo studio (francese) ha mostrato meno deficit legati allo spasmo di tutte le gravità. Nessun effetto è stato visto sui deficit non legati allo spasmo.

Un terzo, grande, studio è stato eseguito nel Regno Unito in pazienti SAH con tutti i gradi di gravità (ma 89% erano in gradi I-III). La nimodipina è stata dosata 60 mg ogni 4 ore. Gli esiti non sono stati definiti come correlati allo spasmo o meno, ma c’è stata una significativa riduzione del tasso complessivo di infarto e di esito neurologico gravemente invalidante a 3 mesi:

Uno studio canadese ha inserito pazienti molto più malati, (Hunt e Hess Gradi III-V), che hanno avuto un alto tasso di morte e disabilità, e utilizzato una dose di 90 mg ogni 4 ore, ma era altrimenti simile ai primi due studi. L’analisi dei deficit ischemici ritardati, molti dei quali derivano dallo spasmo, ha mostrato una riduzione significativa dei deficit legati allo spasmo. Tra i pazienti analizzati (72 nimodipina, 82 placebo), ci sono stati i seguenti risultati.

Quando i dati sono stati combinati per gli studi canadesi e del Regno Unito, la differenza di trattamento sul tasso di successo (cioè il buon recupero) sulla Glasgow Outcome Scale è stata del 25,3% (nimodipina) contro il 10,9% (placebo) per Hunt e Hess Gradi IV o V . La tabella sottostante dimostra che la nimodipina tende a migliorare il buon recupero dei pazienti SAH con scarso stato neurologico post-ictus, mentre diminuisce il numero di pazienti con grave disabilità e sopravvivenza vegetativa.

Uno studio di variazione della dose che ha confrontato dosi da 30, 60 e 90 mg ha trovato un tasso generalmente basso di deficit neurologici legati allo spasmo ma nessuna relazione dose-risposta.