Il materiale sottostante riassume l’articolo Activity Patterns in the Neuropil of Striatal Cholinergic Interneurons in Freely Moving Mice Represent Their Collective Spiking Dynamics, pubblicato il 4 gennaio 2019, in eNeuro e scritto da Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson, e Joshua A. Goldberg.
L’imaging vivo delle popolazioni neuronali rivela spesso un segnale di fondo che inghiotte il segnale dai singoli neuroni. In genere, questo segnale di fondo è liquidato come non informativo o come un epifenomeno. Abbiamo imaged in topi in movimento libero acetilcolina-releasing (colinergico) interneuroni nello striato che svolgono un ruolo critico nella funzione dei gangli della base e disfunzione nei disturbi del movimento. Soprattutto, questi interneuroni danno origine a un neuropilo profusamente denso di processi neuronali sottili che riempiono lo striato. In queste circostanze, la nostra analisi ha rivelato il segnale di fondo derivante dal neuropilo rappresenta un “campo medio” lettura dell’attività collettiva ricorrente di interneuroni colinergici. Così, il segnale del neuropilo funziona come una lettura fisiologica dello stato della rete.
Per oltre mezzo secolo, i clinici e gli scienziati hanno conosciuto un’alterazione del cosiddetto equilibrio tra acetilcolina e dopamina rilasciata nella regione del cervello chiamata striato è un correlato patologico centrale di vari disturbi del movimento come il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington. Questo squilibrio è stato dedotto da studi biochimici e istologici dello striato. Tuttavia, la prova di un tale squilibrio nell’attività fisiologica dei circuiti cerebrali è stata carente.
Solo recentemente le tecniche di imaging e molecolari ci hanno permesso di scrutare direttamente l’attività dei circuiti di dopamina e acetilcolina nei topi in movimento libero. Ora possiamo mirare a specifici tipi di neuroni, come gli interneuroni colinergici, con marcatori fluorescenti geneticamente codificati e visualizzare la loro attività con microendoscopi fluorescenti minuscoli ed estremamente leggeri posti sulla testa dei topi. Speravamo che con questa tecnologia, avremmo potuto monitorare l’attività degli interneuroni colinergici e cominciare a capire come l’acetilcolina viene rilasciata nello striato dei topi in movimento libero.
Mentre osservavamo i segnali dai singoli neuroni, ciò che colpiva del nostro imaging striatale nei topi in movimento libero era il segnale di fondo del neuropilo che li circonda. Sembrava “accendersi” in attacchi di fluorescenza luminosa che spesso erano molto più luminosi dei segnali dai singoli neuroni. Inoltre, questo segnale di fondo era altamente sincrono e correlato in ampie regioni del neuropilo striatale. Tuttavia, il risultato più strano di gran lunga era che il segnale del neuropilo – pur essendo chiaramente associato ai segnali dei singoli corpi cellulari – precedeva questi segnali e decadeva più rapidamente di essi.
Cosa potrebbe spiegare la cinetica più veloce del segnale del neuropilo e perché ha preceduto i segnali dei singoli neuroni? Inoltre, qual è il significato del segnale sincrono del neuropilo? Una possibilità è che il segnale di fondo rappresenti l’input sinaptico agli interneuroni colinergici, che precede la loro risposta. Il fatto che il segnale di fondo sia spazialmente sincrono potrebbe significare che gli interneuroni colinergici sono impegnati in modo sincrono da attacchi di input comune. In questo caso, il segnale del neuropilo potrebbe essere considerato un segnale feed-forward. In alternativa, il segnale di fondo potrebbe rappresentare la somma-totale dei potenziali d’azione emessi da una rete di interneuroni colinergici. Questi potenziali d’azione si diffondono presumibilmente in tutto il neuropilo. In questo caso, il segnale neuropil dovrebbe essere considerato un feedback o un segnale di rete colinergica ricorrente.
Con la combinazione di tecniche avanzate di imaging e optogenetica siamo stati in grado di dimostrare che anche se il segnale neuropil precede i segnali dai singoli neuroni, non rappresenta l’ingresso. Piuttosto, rappresenta una media di popolazione dell’attivazione concomitante di molti interneuroni colinergici, la maggior parte dei quali hanno corpi cellulari situati al di fuori del campo visivo del microendoscopio (ad esempio, in regioni più profonde dello striato). La loro attività neurale può essere osservata nel campo visivo, tuttavia, perché quando i potenziali d’azione sono innescati vicino ai loro corpi cellulari, viaggiano lungo l’assone e lungo i dendriti, in un processo chiamato retropropagazione. Il processo è così chiamato perché la direzione va apparentemente “contro” il normale flusso di informazioni nel neurone, che dovrebbe andare dai dendriti all’assone, non viceversa.
Perché gli archi dendritici e assonali degli interneuroni colinergici che costituiscono il neuropilo colinergico sono eccezionalmente densi e pieni di volume, i potenziali d’azione da tutto lo striato contribuiscono al segnale di fondo osservato nel campo visivo. La cinetica più veloce del segnale del neuropilo è dovuta alla biofisica neuronale che impone che i segnali salgano e decadano più velocemente nei processi neuronali di diametro minore.
Se il segnale del neuropilo rappresenta un’attività media della popolazione, non ci si aspetterebbe di trovare i segnali del corpo cellulare che precedono il segnale medio nella metà dei casi? La risposta è no. Il segnale del neuropilo rappresenta un processo di reclutamento neuronale, quindi è improbabile che i neuroni nel campo visivo siano tra i primi reclutati. Inoltre, dato che abbiamo imaged strati superficiali dello striato, e il reclutamento di interneuroni colinergici molto probabilmente ha origine nelle regioni più profonde dello striato, interneuroni superficiali dovrebbero essere reclutati solo più tardi.
La natura “campo medio” del segnale neuropil ricorda altre ben note letture fisiologiche di attività della popolazione, come il potenziale di campo locale (LFP), che è anche notoriamente sincrono attraverso grandi distanze nel cervello. Una delle eccitanti caratteristiche dinamiche dei segnali LFP è che ha dimostrato di dare origine a onde di attivazione itineranti. Attualmente stiamo studiando il segnale neuropil per vedere se anch’esso rivela strutture spazio-temporali così organizzate nell’attivazione degli interneuroni colinergici, in particolare alla luce della nostra ipotesi che il reclutamento degli interneuroni colinergici inizia nelle regioni più profonde dello striato e si diffonde da lì.
Ha rivelato la fonte del segnale neuropil colinergico, la domanda rimane ancora: Come facciamo a sapere che il segnale neuropil è qualcosa di più di un epifenomeno? Gli studi futuri determineranno come il segnale neuropil colinergico corrisponde in modo significativo con i comportamenti innati o appresi, motori o associativi del topo. Inoltre, tale lettura robusta dell’attività colinergica striatale (possibilmente abbinata a qualche lettura robusta comparabile dell’attività dopaminergica striatale) potrebbe forse un giorno servire come un biomarcatore per quantificare il famoso squilibrio dopamina acetilcolina nei disturbi del movimento.
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Modelli di attività nel Neuropil di interneuroni colinergici Striatal in topi liberamente in movimento rappresentano la loro dinamica collettiva Spiking. Rotem Rehani, Yara Atamna, Lior Tiroshi, Wei-Hua Chiu, José de Jesús Aceves Buendía, Gabriela J. Martins, Gilad A. Jacobson e Joshua A. Goldberg. eNeuro Jan 2019, 6 (1) ENEURO.0351-18.2018; DOI: https://doi.org/10.1523/ENEURO.0351-18.2018
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