Prospettiva storica
Il campo della neuroendocrinologia si è ampliato dalla sua attenzione originale sul controllo della secrezione di ormoni ipofisari da parte dell’ipotalamo a comprendere molteplici interazioni reciproche tra il sistema nervoso centrale (SNC) e sistemi endocrini nel controllo dell’omeostasi e risposte fisiologiche agli stimoli ambientali. Anche se molti di questi concetti sono relativamente recenti, l’intima interazione dell’ipotalamo e dell’ipofisi è stata riconosciuta più di un secolo fa. Per esempio, alla fine del 19 ° secolo i clinici tra cui Alfred Fröhlich descritto una condizione di obesità e infertilità indicato come distrofia adiposogenitale in pazienti con tumori sellar.1 Questa condizione divenne successivamente nota come sindrome di Fröhlich e fu più spesso associata all’accumulo di eccessivo grasso sottocutaneo, ipogonadismo ipogonadotrofico e ritardo della crescita.
Se questa sindrome fosse dovuta a una lesione della ghiandola pituitaria stessa o dell’ipotalamo sovrastante era estremamente controversa. Diversi leader nel campo dell’endocrinologia, tra cui Cushing e i suoi colleghi, sostenevano che la sindrome era dovuta a una lesione dell’ipofisi.2 Tuttavia, le prove sperimentali hanno cominciato ad accumularsi che l’ipotalamo era in qualche modo coinvolto nel controllo dell’ipofisi. Per esempio, Aschner ha dimostrato nei cani che la rimozione precisa della ghiandola pituitaria senza danni all’ipotalamo sovrastante non ha portato all’obesità.3 Più tardi, studi seminali di Hetherington e Ranson dimostrarono che la distruzione stereotassica dell’ipotalamo basale mediale con lesioni elettrolitiche, che risparmiavano l’ipofisi, provocava obesità morbosa e alterazioni neuroendocrine simili a quelle dei pazienti descritti da Fröhlich.4 Questo e gli studi successivi stabilirono chiaramente che un ipotalamo intatto è necessario per la normale funzione endocrina. Tuttavia, i meccanismi con cui l’ipotalamo era coinvolto nella regolazione endocrina rimasero incerti per anni a venire. Ora sappiamo che i fenotipi della sindrome di Fröhlich e della sindrome da lesione ipotalamica ventromediale sono probabilmente dovuti alla disfunzione o alla distruzione di neuroni ipotalamici chiave che regolano la secrezione ormonale ipofisaria e l’omeostasi energetica.
Il campo della neuroendocrinologia ha fatto un importante passo avanti quando diversi gruppi, in particolare Ernst e Berta Scharrer, hanno riconosciuto che i neuroni dell’ipotalamo erano la fonte degli assoni che costituiscono il lobo neurale (vedi “Neurosecrezione”). Il controllo ipotalamico dell’ipofisi anteriore è rimasto però poco chiaro. Per esempio, Popa e Fielding identificarono i vasi portale ipofisari che collegano l’eminenza mediana dell’ipotalamo e l’ipofisi anteriore.5 Pur apprezzando il fatto che questa vascolarizzazione fornisse un collegamento tra ipotalamo e ipofisi, all’epoca ipotizzarono che il sangue fluisse dall’ipofisi fino al cervello. Gli studi anatomici di Wislocki e King sostennero il concetto che il flusso di sangue andasse dall’ipotalamo all’ipofisi.6 Studi successivi, compreso il lavoro seminale di Geoffrey Harris, stabilirono il flusso di sangue dall’ipotalamo all’eminenza mediana fino all’ipofisi anteriore.7 Questo supportò il concetto che l’ipotalamo controllava indirettamente la funzione dell’ipofisi anteriore e portò all’ormai accettata ipotesi del chemotrasmettitore ipofisario-portale.
In seguito, diversi importanti studi, specialmente quelli di Schally e colleghi e del gruppo di Guillemin, stabilirono che l’ipofisi anteriore è strettamente controllata dall’ipotalamo.8,9 Entrambi i gruppi identificarono diversi fattori putativi di rilascio di ormoni peptidici (vedi sezioni successive). Questi studi fondamentali hanno portato all’assegnazione del Premio Nobel per la Medicina nel 1977 ad Andrew Schally e Roger Guillemin. Ora sappiamo che questi fattori di rilascio sono il legame fondamentale tra il SNC e il controllo della funzione endocrina. Inoltre, questi neuropeptidi sono altamente conservati attraverso le specie e sono essenziali per la riproduzione, la crescita e il metabolismo. L’anatomia, la fisiologia e la genetica di questi fattori costituiscono una parte importante di questo capitolo.
Negli ultimi 4 decenni, il lavoro nel campo della neuroendocrinologia ha continuato ad avanzare su diversi fronti. La clonazione e la caratterizzazione dei recettori specifici accoppiati alla proteina G (GPCRs) utilizzati dai fattori di rilascio ipotalamici hanno aiutato a definire i meccanismi di segnalazione utilizzati dai fattori di rilascio. Caratterizzazione della distribuzione di questi recettori ha universalmente dimostrato l’espressione del recettore nel cervello e nei tessuti periferici diversi dall’ipofisi, sostenendo molteplici ruoli fisiologici per i fattori di rilascio neuropeptidi. Infine, ci sono stati enormi progressi nella nostra comprensione degli input neuronali e umorali di regolazione ai neuroni ipofisari.
L’ormone adiposo leptina, scoperto nel 1994,10 è un esempio di un fattore umorale che ha effetti profondi su più circuiti neuroendocrini.11 La riduzione della leptina circolante è responsabile della soppressione degli assi tiroideo e riproduttivo durante la risposta alla fame. La successiva scoperta della grelina,12 un peptide dello stomaco che regola l’appetito e agisce anche su più assi neuroendocrini, dimostra che resta ancora molto da imparare sulla regolazione degli ormoni di rilascio ipotalamici. Tradizionalmente, è stato estremamente difficile studiare l’espressione genica del fattore di rilascio o la regolazione specifica dei neuroni del fattore di rilascio a causa del loro piccolo numero e, in alcuni casi, distribuzione diffusa. Esperimenti transgenici hanno prodotto topi in cui l’espressione di proteine marcatrici fluorescenti è stata specificamente mirata ai neuroni dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH)13 e ai neuroni arcuati della pro-opiomelanocortina (POMC),14 tra molti altri. Questa tecnologia permetterà lo studio dettagliato delle proprietà elettrofisiologiche dei neuroni ipotalamici nel contesto più nativo di preparazioni di fetta o culture organotypic.
Anche se gran parte del campo della neuroendocrinologia si è concentrato sui fattori di rilascio ipotalamici e il loro controllo della riproduzione, crescita, sviluppo, equilibrio dei fluidi e la risposta allo stress attraverso il loro controllo della produzione di ormoni ipofisari, il termine neuroendocrinologia è venuto a significare lo studio di interazione del sistema endocrino e nervoso nella regolazione dell’omeostasi. Il campo della neuroendocrinologia è stato ulteriormente ampliato, tuttavia, perché diverse aree di ricerca di base sono state spesso fondamentali per comprendere il sistema neuroendocrino e quindi sono stati sostenuti dai suoi investigatori. Queste aree includono studi sulla struttura, la funzione e il meccanismo d’azione dei neuropeptidi; la secrezione neurale; la neuroanatomia ipotalamica; la struttura, la funzione e la segnalazione dei GPCR; il trasporto di sostanze nel cervello e l’azione degli ormoni sul cervello. Inoltre, i sistemi omeostatici spesso coinvolgono risposte endocrine, autonome e comportamentali integrate. In molti di questi sistemi (per esempio, l’omeostasi energetica, la funzione immunitaria), gli assi neuroendocrini classici sono importanti ma non sono percorsi autonomi, e anche questi soggetti sono spesso studiati nel contesto della neuroendocrinologia.
In questo capitolo, vengono presentati i concetti di secrezione neurale, la neuroanatomia dell’unità ipotalamo-ipofisi e le strutture del SNC più rilevanti per il controllo della neuroipofisi e dell’adenoipofisi. Poi, ogni asse ipotalamo-ipofisario classico è descritto, compresa una considerazione del sistema immunitario e la sua integrazione con la funzione neuroendocrina. Infine, la fisiopatologia dei disturbi della regolazione neurale della funzione endocrina sono rivisti. La neuroendocrinologia dell’omeostasi energetica è completamente considerata nel capitolo 35.
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