Sottotipi di malattia
Policitemia vera
La PV è caratterizzata principalmente da un aumento dei globuli rossi. I pazienti possono presentare mal di testa, prurito, disturbi di sanguinamento e/o coaguli di sangue, oltre ad altri sintomi. La “policitemia” si riferisce a un aumento dei globuli rossi, che può essere il risultato di numerose condizioni; pertanto, occorre prestare attenzione a diagnosticare adeguatamente coloro che presentano un aumento dei globuli rossi. Poiché il 95% di tutti i pazienti affetti da PV hanno una mutazione specifica in JAK2 (JAK2 V617F), la presenza di globuli rossi elevati (misurati dai livelli di emoglobina) e la presenza del mutante JAK2 V617F sono i criteri diagnostici per la PV. I pochi pazienti sospettati di avere la PV ma senza JAK2 V617F dovrebbero essere diagnosticati definitivamente in un centro specializzato in MPN.
Al momento non esiste una cura per la PV (a parte il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che ha complicazioni significative, soprattutto per i pazienti anziani). Pertanto, il trattamento cerca di controllare i sintomi. La complicazione più significativa del PV è rappresentata da eventi trombotici – coaguli di sangue in vari punti che possono causare infarto, ictus o altre complicazioni come l’insufficienza epatica. Pertanto, uno dei principali obiettivi del trattamento è quello di ridurre il numero di cellule del sangue per diminuire il rischio di queste complicazioni. I pazienti che sono considerati a basso rischio (più giovani di 60 anni senza storia di coaguli di sangue) possono essere trattati con aspirina e flebotomia, che può ridurre alcuni sintomi. (I pazienti dovrebbero consultare il loro medico prima di prendere l’aspirina, perché ci sono alcuni pazienti per i quali questo può esacerbare i loro sintomi specifici). Per i pazienti con più sintomi o con una malattia a rischio più elevato, possono essere utilizzati farmaci specifici per ridurre l’emocromo. Il farmaco più comune è l’idrossiurea, che è generalmente sicuro e la maggior parte dei pazienti risponde bene. Una conseguenza importante dell’idrossiurea è la riduzione del rischio di trombosi. Per quelli che non rispondono all’idrossiurea, l’inibitore JAK2 ruxolitinib dà sollievo.
L’età mediana alla diagnosi è 60 anni. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti affetti da PV è dell’85%, che è vicino alla sopravvivenza prevista per le persone sane di pari età e sesso. Tuttavia, a 25 anni dopo la diagnosi, la sopravvivenza prevista è solo del 20%, che si confronta sfavorevolmente con il tasso di sopravvivenza del 55% per le persone sane, abbinate.
Trombocitemia essenziale
ET è caratterizzata principalmente da un aumento delle piastrine. I pazienti possono presentare sintomi come alterazioni della vista e mal di testa, nonché ingrossamento della milza, trombosi e disturbi del sanguinamento. La maggior parte dei pazienti che hanno un aumento delle piastrine non hanno l’ET, ma possono avere un’infezione, un disturbo infiammatorio o un’altra neoplasia, quindi una diagnosi differenziale è importante. Oltre l’80% dei pazienti con ET hanno mutazioni nei geni JAK2, CALR o MPL. Pertanto, una conta elevata delle piastrine insieme a una mutazione in uno di questi geni è diagnostica per l’ET se altre malattie sono escluse. Poiché le piastrine sono prodotte da un tipo di cellula del sangue chiamata megacariocita, i pazienti avranno spesso megacariociti elevati nel midollo osseo, molti dei quali sono malformati.
Come la FV, i principali problemi associati all’ET sono eventi trombotici ed emorragie, con eventi trombotici che contribuiscono alla mortalità. Quelli con una malattia a più alto rischio (più di 60 anni, precedenti eventi trombotici, conta delle piastrine molto alta) sono trattati con idrossiurea o interferone-a per ridurre la conta delle cellule e quindi ridurre la possibilità di un evento trombotico. I medici possono usare una strategia di osservazione e attesa per i pazienti a basso rischio. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere considerato, specialmente per i pazienti più giovani.
L’età mediana alla diagnosi è di 50-60 anni. La sopravvivenza a 5 anni è equivalente a quella di persone sane e compatibili, mentre la sopravvivenza a 25 anni è del 40% rispetto al 55% di individui sani e compatibili.
Mielofibrosi primaria
La FPM è caratterizzata da anomalie in vari tipi di cellule del sangue e da fibrosi, l’accumulo di fibre extracellulari nel midollo osseo. Anche se il nome indica che la fibrosi è una componente primaria della malattia, è in realtà un effetto secondario di megacariociti malfunzionanti che sembrano secernere fattori che inducono i fibroblasti non maligni (cellule del tessuto connettivo) a produrre più collagene che si deposita come fibre nel midollo osseo. Questo è l’unico tumore che prende il nome da un effetto secondario della malattia.
I pazienti possono presentare affaticamento, perdita di peso, febbre e sudorazione notturna. Poiché la milza è solitamente ingrossata, ci può essere disagio o pienezza nella parte superiore sinistra. I criteri diagnostici includono anemia, milza ingrossata, globuli rossi malformati, cellule immature nel sangue e un aumento dei megacariociti malformati che si trovano nel midollo osseo. Inoltre, mentre la PMF non dovrebbe avere BCR/ABL, ~95% dei pazienti hanno mutazioni in JAK2, CALR o MPL. Una sfida con la PMF è che ci può essere uno stadio pre-fibrotico in cui le fibre di collagene non si vedono nel midollo osseo. Questa malattia può assomigliare all’ET, e quindi è imperativo essere diagnosticati da un clinico esperto per determinare se il paziente ha l’ET (una malattia meno aggressiva) o la PMF (una malattia più aggressiva).
L’unica cura per la PMF è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che può essere considerato per i pazienti più giovani con una malattia più aggressiva. Alcuni pazienti non mostrano sintomi e possono non richiedere un trattamento per anni. Il trattamento in genere cerca di ridurre i sintomi come l’anemia e la milza ingrossata. Un certo numero di farmaci può essere usato per questi sintomi, e un farmaco comune è l’inibitore JAK2 ruxolitinib. Questo farmaco non cura la PMF, ma riduce notevolmente i sintomi, in particolare le dimensioni della milza, che possono essere un grande impedimento per i pazienti.
L’età mediana alla diagnosi è tra i 65 e i 70 anni. In contrasto con il PV e l’ET, la PMF ha un alto tasso di mortalità. A 5 anni, il tasso di sopravvivenza è del 55% rispetto al 90% per le persone sane e compatibili. A 25 anni la sopravvivenza prevista nelle persone sane è del 55%, mentre è di ~10% per i pazienti con PMF. Anche se c’è un’incidenza annuale approssimativamente simile di nuove diagnosi per i pazienti con ET, PV, e PMF, solo il ~5% di coloro che attualmente vivono con una MPN sono pazienti PMF.
Progressione
Una delle principali preoccupazioni dei pazienti MPN è la progressione verso una malattia più aggressiva. Sia l’ET che la PV sono generalmente forme meno aggressive di cancro, ed entrambe possono progredire verso la mielofibrosi. I nomi possono essere “post ET MF” o “post PV MF”, o il nome può essere “MF secondaria”. Tuttavia, “MF secondaria” può anche essere il nome per la mielofibrosi che è secondaria ad altre malattie che non sono correlate alle MPN. La MF post ET e la MF post PV sembrano comportarsi clinicamente come la PMF. Tuttavia, recenti analisi genetiche dimostrano alcune differenze mutazionali tra MF primaria e secondaria. Il significato di questi risultati richiede ulteriori ricerche e l’analisi di un maggior numero di pazienti, ma questi risultati suggeriscono che ci possono essere alcune differenze nelle malattie. Queste differenze possono essere perseguibili. Le differenze mutazionali suggeriscono anche un futuro in cui i medici potrebbero essere in grado di prevedere meglio quali pazienti ET e PV progrediranno. Un fattore di confusione è l’esistenza di una forma pre-fibrotica di PMF che progredisce verso una forma fibrotica di PMF; la diagnosi differenziale tra questa e l’ET è difficile e richiede un esperto in queste malattie. Questo è importante perché l’ET ha tipicamente un decorso più indolente, mentre la PMF pre-fibrotica probabilmente progredirà verso la PMF, suggerendo che osservazioni più regolari per i pazienti con PMF pre-fibrotica sono giustificate.
Tutte le MPN possono progredire verso altri tumori mieloidi, più comunemente AML. Questa cosiddetta “AML secondaria” o “sAML” è molto più letale della AML de novo, che è di solito letale. L’incidenza di sAML è ~1% dopo 10 anni per ET, ~2% per PV, e ~10-20% per PMF. Ci sono alcuni fattori di rischio di progressione, con leggere variazioni tra i diversi MPN. In generale, l’età avanzata, l’alto numero di piastrine o globuli bianchi, la presenza di blasti nel midollo osseo e le alterazioni cromosomiche sono tra le manifestazioni clinicamente osservabili della trasformazione. Inoltre, un certo numero di mutazioni sono associate alla trasformazione leucemica, compresi i modificatori epigenetici EZH2, ASXL1, IDH1 e IDH2, il regolatore dello splicing dell’mRNA SRSF2 e il soppressore tumorale p53.
L’unico trattamento curativo per la AML post MPN è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I pazienti trapiantati danno il meglio quando ricevono prima la chemioterapia di induzione e ricevono una risposta completa. Questi pazienti possono vivere per diversi anni; tuttavia i pazienti non trattati possono sopravvivere solo per pochi mesi.