FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il BNP umano (hBNP) viene secreto dal miocardio ventricolare in risposta all’allungamento ed esiste in diverse isoforme nel corpo umano. Elevati livelli di BNP sono stati associati con l’insufficienza cardiaca avanzata e sono considerati un meccanismo di compensazione in questa malattia. BNP umano si lega al recettore della guanilato ciclasi particolato delle cellule vascolari lisce muscolari ed endoteliali, portando ad un aumento delle concentrazioni intracellulari di guanosina 3’5′-monofosfato ciclico (cGMP) e rilassamento delle cellule muscolari lisce.GMP ciclico serve come un secondo messaggero per dilatare vene e arterie.Nesiritide ha dimostrato di rilassare isolato tessuto umano arterioso e venosopreparazioni che sono stati precontratto sia con endotelina-1 o thealpha-adrenergic agonista, fenilefrina.

In animali, nesiritide non ha avuto effetti su cardiaccontractility o sulle misure di elettrofisiologia cardiaca come atriale eventricolare efficace tempi refrattari o conduzione del nodo atrioventricolare.

Farmacodinamica

Con un regime di dosaggio di NATRECOR di 2 mcg/kg IV bolo seguito da una dose di infusione endovenosa di 0,01 mcg/kg/min, la tabella 4 e la figura 3 riassumono i cambiamenti nello studio VMAC in PCWP e altre misure durante le prime 3 ore.

Tabella 4: Cambiamento emodinamico medio dal basale nello studio VMAC

Effetti a 3 ore	Placebo (n=62)	Nitroglicerina (n=60)	NATRECOR (n=124)
Pressione di cuneo capillare polmonare (mm Hg)	-2.0	-3.8	-5.8†
Pressione atriale destra (mm Hg)	0.0	-2.6	-3.1†
Indice cardiaco (L/min/M2)	0.0	0.2	0.1
Pressione media dell’arteria polmonare (mm Hg)	-1.1	-2.5	-5.4†
Resistenza vascolare sistemica (dynes-sec-cm-5)	-44	-105	-144
Pressione sanguigna sistolica* (mm Hg)	-2.5	-5.7†	-5.6†
* Basato su tutti i pazienti trattati: placebo n=142,nitroglicerina n=143, NATRECOR n=204 †p <0.05 rispetto al placebo

Figura 3: PCWP attraverso 3 ore in VMAC

Con questo regime di dosaggio, il 60% dell’effetto di 3 ore sulla riduzione della PCWP è raggiunto entro 15 minuti dopo il bolo, raggiungendo il 95% dell’effetto di 3 ore entro 1 ora. Circa il 70% dell’effetto di 3 ore sulla riduzione della SBP viene raggiunto entro 15 minuti. L’emivita farmacodinamica (PD) dell’insorgenza e dell’offset dell’effetto emodinamico di NATRECOR è più lunga di quella prevista dall’emivita PK di 18 minuti. Infusioni più lunghe possono esagerare la discrepanza tra gli effetti di inizio e di compensazione. Per esempio, nei pazienti che hanno sviluppato ipotensione sintomatica nello studio VMAC (Vasodilation in the Managementof Acute Congestive Heart Failure), la metà del recupero di SBP verso il valore basale dopo la sospensione o la riduzione della dose di NATRECOR è stata osservata in circa 60 minuti. Quando sono state infuse dosi più elevate di NATRECOR, la durata dell’ipotensione è stata a volte diverse ore.

Nessun aumento di rimbalzo a livelli superiori allo stato basale è stato osservato. Non c’era anche alcuna prova di tachifilassi agli effetti emodinamici di NATRECOR negli studi clinici.

Nello studio VMAC, in cui l’uso di diuretici non era limitato, il cambiamento medio nello stato del volume (output meno input) durante le prime 24 ore nei gruppi nitroglicerina e NATRECOR era simile: 1279 ±1455 mL e 1257 ± 1657 mL, rispettivamente.

Farmacocinetica

Distribuzione

Nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF), NATRECOR somministrato per via endovenosa per infusione o bolo presenta una disposizione bifasica nel plasma. L’emivita di eliminazione terminale media (t½) di nesiritide è di circa 18 minuti ed è stata associata a circa 2/3 dell’area sotto la curva (AUC). La fase di eliminazione iniziale media è stata stimata in circa 2 minuti. In questi pazienti, il volume medio di distribuzione del compartimento centrale (Vc) della nesiritide è stato stimato in 0,073 L/kg, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era di 0,19 L/kg e la meanclearance (CL) era di circa 9,2 mL/min/kg. Allo stato stazionario, i livelli plasmatici di BNP aumentano dai livelli endogeni di base di circa 3 volte a 6 volte con dosi di infusione di NATRECOR che vanno da 0,01 a 0,03 mcg/kg/min.

Metabolismo ed escrezione

Il meccanismo di eliminazione della nesiritide non è stato studiato specificamente negli esseri umani.

Popolazioni speciali

Depressione renale

I dati clinici suggeriscono che la regolazione della dose non è necessaria nei pazienti con compromissione renale. Gli effetti della nesiritide su PCWP, indice cardiaco (CI) e pressione sanguigna sistolica (SBP) non erano significativamente diversi nei pazienti con insufficienza renale cronica (creatinina sierica di base rangingfrom 2 mg/dL a 4,3 mg/dL) e pazienti con funzione renale normale.

Peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche (PK) della popolazione effettuate per determinare gli effetti delle variabili demografiche e cliniche sui parametri PK hanno mostrato che la clearance della nesiritide è proporzionale al peso corporeo, sostenendo la somministrazione di un dosaggio di nesiritide corretto per il peso (cioè,somministrazione su una base di mcg/kg/min).

Età, sesso, razza/etnia

La clearance della nesiritide non è stata influenzata significativamente da età, sesso o razza/etnia.

Severità della HF

La clearance della nesiritide non è stata influenzata significativamente dalla concentrazione endogena di hBNP al basale, dalla gravità della HF (come indicato dalla PCWP al basale, dal CI al basale o dalla classificazione della New York Heart Association).

Effetti dei farmaci concomitanti

La co-somministrazione di NATRECOR con enalapril non ha avuto effetti significativi sulla PK di NATRECOR. L’effetto della PK della co-somministrazione di NATRECOR con altri vasodilatatori IV come nitroglicerina, nitroprussiato, milrinone, o ACE-inibitori IV non è stato valutato. Durante gli studi clinici, NATRECOR è stato somministrato in concomitanza con altri farmaci, tra cui: diuretici, digossina, ACE-inibitori orali, anticoagulanti, nitrati orali, statine, agenti antiaritmici di classe III, beta-bloccanti, dobutamina, calcioantagonisti, antagonisti del recettore dell’angiotensina II e dopamina.Sebbene non siano state valutate specificamente interazioni PK, non sembrano esserci prove che suggeriscano alcuna interazione PK clinicamente significativa.

Studi clinici

NATRECOR è stato studiato in 11 studi clinici che hanno incluso4505 pazienti con HF (classe NYHA II-III 56%, classe NYHA IV 27%; età media 64 anni, donne 32%). Ci sono stati sei studi randomizzati, multicentrici, controllati con placebo o attivi (gli agenti comparativi includevano nitroglicerina, dobutamina, milrinone, nitroprussiato o dopamina) in cui 4269 pazienti con HF scompensata hanno ricevuto infusioni continue di NATRECOR a dosi variabili da 0,01 a 0,03mcg/kg/min. Di questi pazienti, la maggioranza (n=3358, 79%) ha ricevuto l’infusione di NATRECOR per almeno 24 ore; 2182 (51%) hanno ricevuto NATRECOR per 24-48 ore, e 1176 (28%) hanno ricevuto NATRECOR per più di 48 ore.

Nelle prime cinque di queste sei prove controllate, NATRECOR è stato utilizzato da solo o in combinazione con altre terapie standard, tra cui diuretici (79%), digossina (62%), ACE-inibitori orali (55%), anticoagulanti (38%), nitrati orali (32%), statine (18%), agenti antiaritmici di classe III (16%), beta-bloccanti (15%), dobutamina (15%), bloccanti dei canali del calcio (11%), antagonisti del recettore dell’angiotensina II (6%) e dopamina (4%).

Nello studio ASCEND-HF (Acute Study of Clinical Effvenessof Nesiritide in patients with Decompensated Heart Failure), NATRECOR è stato usato da solo o insieme ad altre terapie standard. La maggior parte dei pazienti (99,4%) ha ricevuto farmaci diuretici in combinazione con NATRECOR, e il diuretico più comunemente usato è la furosemide (55%). Le seguenti terapie standard sono state utilizzate in ≥2% dei pazienti: beta-bloccanti (72%), aspirina (64%); inibitori dell’ACE orale (60%), statine (50%), aldosteroneantagonisti (48%), digossina/glicoside digitale (39%), nitrati orali o topici (30%), anticoagulanti orali (29%), clopidogrel/tienopiridina (21%), antagonisti del recettore dell’angiotensina (19%), agenti antiaritmici (16%), nitroglicerina IV (16%); calcioantagonisti (13%), idralazina (11%), dobutamina (8%), dopamina (5%), alfa-bloccanti (4%), oppiacei IV (5%) e FANS (4%). Le seguenti terapie standard sono state utilizzate in <2% dei pazienti: Inibitori COX2, milrinone, epinefrina, levosimendan, nitroprussiato, norepinefrina, fenilefrina e vasopressina.

NATRECOR è stato studiato in una vasta gamma di pazienti, compresi gli anziani (53% >65 anni di età), le donne (33%), le minoranze (17% nero) e i pazienti con una storia di morbilità significativa come l’ipertensione (71%), precedente infarto miocardico (38%), diabete (43%), fibrillazione/flutter atriale (37%), tachicardia/fibrillazione ventricolare (10%) e funzione sistolica conservata (20%). In studi diversi dall’ASCEND-HFtrial, NATRECOR è stato studiato anche in pazienti con ventricolachicardia non sostenuta (25%) e pazienti con sindromi coronariche acute meno di 7 giorni prima dell’inizio di NATRECOR (4%).

Lo studio VMAC (Vasodilation in the Management of AcuteCongestive Heart Failure) era uno studio randomizzato, in doppio cieco su 489 pazienti (246 pazienti che richiedevano un catetere cardiaco destro, 243 pazienti senza catetere cardiaco destro) che richiedevano l’ospedalizzazione per la gestione della mancanza di respiro a riposo a causa dell’HF acutamente scompensata. Lo studio ha confrontato gli effetti di NATRECOR, placebo e nitroglicerina endovenosa quando aggiunto alla terapia di fondo (diuretici endovenosi e orali, farmaci cardiaci non endovenosi, dobutamina e dopamina). I pazienti con sindrome coronarica acuta, funzione sistolica conservata, aritmia e insufficienza renale non sono stati esclusi. Gli endpoint primari dello studio erano il cambiamento dal basale nella PCWP e il cambiamento dal basale nella dispnea dei pazienti, valutata dopo tre ore. Particolare attenzione è stata posta anche al verificarsi e alla persistenza dell’ipotensione, dato nesiritide è relativamente lungo (rispetto alla nitroglicerina) PK e PD half-life.

NATRECOR è stato somministrato come un bolo di 2 mcg/kg overapproximately 60 secondi, seguito da un’infusione continua a dose fissa di 0. 01 mcg/kg/min.01 mcg/kg/min.Dopo il periodo di 3 ore controllato con placebo, i pazienti che ricevevano il placebo sono passati alla terapia attiva in doppio cieco con NATRECOR o nitroglicerina.La dose di nitroglicerina è stata titolata a discrezione del medico. Un sottogruppo di pazienti nello studio VMAC con monitoraggio emodinamico centrale che sono stati trattati con NATRECOR (62 di 124 pazienti) sono stati autorizzati ad aumentare la dose di NATRECOR dopo le prime 3 ore di trattamento se la PCWP era ≥20 mm Hg e la SBP era ≥100 mm Hg. Gli aumenti di dose di un bolo di 1 mcg/kg seguito da un aumento della dose di infusione di 0,005 mcg/kg/min sono stati consentiti ogni 3 ore, fino a una dose massima di 0,03 mcg/kg/min. Complessivamente, 23 pazienti in questo sottogruppo hanno avuto la dose di NATRECOR aumentata nello studio VMAC.

Nello studio VMAC, i pazienti che hanno ricevuto NATRECOR hanno riportato un miglioramento maggiore nella loro dispnea a 3 ore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (p=0,034).

Nello studio dose-risposta, i pazienti che hanno ricevuto entrambe le dosi di NATRECOR hanno riportato un maggiore miglioramento della dispnea a 6 ore rispetto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo.

NATRECOR è stato anche studiato in uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, per valutare l’efficacia e la sicurezza di NATRECOR rispetto al placebo in pazienti con ADHF, lo studioASCEND-HF. Lo studio è stato diviso in una fase di screening, una fase di trattamento in doppio cieco e una fase di follow-up, compresa una visita al 30° giorno e un contatto telefonico al 180° giorno. I pazienti che si sono qualificati per lo studio erano di età ≥18 anni, ricoverati per la gestione delle ADHF o con diagnosi di ADHF entro 48 ore dal ricovero per un altro motivo. Sono stati randomizzati a ricevere NATRECOR come infusione IV continua a 0,010mcg/kg/min con o senza un bolo iniziale di 2 mcg/kg (a discrezione del medico) o un bolo e un’infusione corrispondenti al placebo.

L’obiettivo primario di ASCEND-HF è stato quello di valutare se il trattamento con NATRECOR rispetto al placebo ha migliorato i risultati dei pazienti (come misurato da una riduzione del composito di riospedalizzazione HF e mortalità per tutte le cause dalla randomizzazione al giorno 30) o i sintomi HF (asmeasured dal paziente autovalutato scala Likert dispnea che comprendeva MarkedlyBetter, Moderatamente migliore, minimamente migliore, nessun cambiamento, minimamente peggiore, moderatamente peggiore e nettamente peggiore a 6 ore e 24 ore dopo l’inizio del NATRECOR).

Un totale di 7141 pazienti sono stati randomizzati di cui 7007 pazienti hanno preso almeno una dose del farmaco di studio (popolazione intenzionale modificata) e hanno ricevuto il trattamento per 24 a 168 ore (7 giorni), se le condizioni cliniche del paziente garantivano un trattamento continuato per la dispnea o la congestione polmonare, a discrezione del medico. La durata mediana del trattamento era di 42,9 ore per il gruppo placebo e 40,8 ore per il gruppo NATRECOR. L’età media dei pazienti era di 65,5 anni. La popolazione dei pazienti era composta per il 65,8% da maschi, per il 55,9% da caucasici, per il 24,7% da asiatici e per il 15,1% da neri o afroamericani.

Il tasso di incidenza per l’insieme dei casi di HFrehospitalization e di mortalità per tutte le cause dalla randomizzazione al giorno 30 era del 9,4% nel gruppo NATRECOR rispetto al 10,1% nel gruppo placebo. La differenza non era statisticamente significativa (p=0,313). I risultati di autovalutazione della dispnea non hanno soddisfatto i criteri pre-specificati per la significatività statistica (p≤0,005 per entrambi o p ≤0,0025 per entrambi) in entrambi i punti temporali.

Un totale di 273 decessi sono stati riportati durante i primi 30 giorni dopo la terapia e 876 (12,5%) decessi sono stati riportati dal giorno 180, 429 (12,3%) pazienti nel gruppo NATRECOR e 447 (12,7%) pazienti nel gruppo placebo. Circa il 65% dei decessi a 180 giorni sono stati di tipo cardiovascolare (soprattutto peggioramento dell’insufficienza cardiaca). Non c’è stata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento (p=0,5).