Prima della creazione del NMEP, la malaria era endemica in gran parte degli Stati Uniti. Negli anni ’30, si era concentrata in 13 stati del sud-est. (Per esempio, nella valle del fiume Tennessee aveva una prevalenza di circa il 30% nel 1933.)
Uno sforzo nazionale di eradicazione della malaria fu originariamente proposto da Louis Laval Williams. Il NMEP fu diretto dal Centro federale per le malattie trasmissibili (ora i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie, o CDC) creato nel 1946 e con sede ad Atlanta, Georgia. Era un’impresa cooperativa di agenzie sanitarie federali, statali e locali. Il programma si era evoluto dall’Ufficio di controllo della malaria nelle aree di guerra, che era stato creato nel 1942 per sopprimere la malaria vicino alle basi militari negli Stati Uniti durante la seconda guerra mondiale. Il primo direttore del CDC, Justin M. Andrews, era anche il capo malariologo della Georgia.
La nuova agenzia era un ramo del Servizio di Salute Pubblica degli Stati Uniti. Atlanta fu scelta come sede perché la malaria era localmente endemica. Gli uffici erano situati al sesto piano del Volunteer Building su Peachtree Street. Con un budget annuale di circa 1 milione di dollari, circa il 59% del personale era impegnato nell’abbattimento delle zanzare e nel controllo degli habitat. Tra i suoi 369 impiegati, i principali lavori al CDC in questo periodo erano l’entomologia e l’ingegneria. Nel 1946, c’erano solo sette ufficiali medici in servizio e un primo organigramma era disegnato, un po’ fantasiosamente, a forma di zanzara.
Durante i primi anni del CDC, più di 6.500.000 case furono irrorate con l’insetticida DDT. Il DDT è stato applicato alle superfici interne delle case rurali o di interi locali nelle contee dove la malaria era stata segnalata come prevalente negli ultimi anni. Inoltre, il drenaggio delle zone umide, la rimozione dei siti di riproduzione delle zanzare e l’irrorazione di DDT (occasionalmente da aerei) furono tutti perseguiti. Nel 1947, furono riportati circa 15.000 casi di malaria. Alla fine del 1949, erano state fatte più di 4.650.000 applicazioni di spray in casa e gli Stati Uniti erano stati dichiarati liberi dalla malaria come un problema significativo di salute pubblica. Nel 1950, furono riportati solo 2.000 casi. Nel 1951, la malaria fu considerata eliminata del tutto dal paese e il CDC si ritirò gradualmente dalla partecipazione attiva nelle fasi operative del programma, spostando il suo interesse sulla sorveglianza. Nel 1952, la partecipazione del CDC alle operazioni di eradicazione cessò del tutto.
Un grande sforzo internazionale sulla falsariga del NMEP – il Global Malaria Eradication Programme (1955-1969), amministrato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità – non ebbe successo.