I superossidi sono cruciali nell’uccidere i batteri estranei nel corpo umano. Di conseguenza, una sotto-attività può portare a una maggiore suscettibilità a organismi come i microbi catalasi-positivi, e una sovra-attività può portare allo stress ossidativo e al danno cellulare.
La produzione eccessiva di ROS nelle cellule vascolari causa molte forme di malattie cardiovascolari tra cui l’ipertensione, l’aterosclerosi, l’infarto miocardico e l’ictus ischemico. L’aterosclerosi è causata dall’accumulo di macrofagi contenenti colesterolo (cellule di schiuma) nelle pareti delle arterie (nell’intima). I ROS prodotti dalla NADPH ossidasi attivano un enzima che fa aderire i macrofagi alla parete dell’arteria (polimerizzando le fibre di actina). Questo processo è controbilanciato dagli inibitori della NADPH ossidasi e dagli antiossidanti. Uno squilibrio a favore dei ROS produce l’aterosclerosi. Studi in vitro hanno trovato che gli inibitori della NADPH ossidasi apocynin e difenileniodonio, insieme agli antiossidanti N-acetilcisteina e resveratrolo, hanno depolimerizzato l’actina, rotto le aderenze e permesso alle cellule di schiuma di migrare fuori dall’intima.
Uno studio suggerisce un ruolo della NADPH ossidasi nella perdita indotta dalla ketamina della parvalbumina neuronale e dell’espressione di GAD67. Una perdita simile si osserva nella schizofrenia, e i risultati possono indicare la NADPH ossidasi come un possibile attore nella fisiopatologia della malattia. Il tetrazolio blu di nitro è usato in un test diagnostico, in particolare, per la malattia granulomatosa cronica, una malattia in cui c’è un difetto nella NADPH ossidasi; quindi, il fagocita non è in grado di fare le specie reattive dell’ossigeno o i radicali necessari per l’uccisione dei batteri, con conseguente prosperità dei batteri all’interno del fagocita. Più alto è il punteggio blu, meglio è la cellula a produrre specie reattive dell’ossigeno.
È stato anche dimostrato che la NADPH ossidasi gioca un ruolo nel meccanismo che induce la formazione di sFlt-1, una proteina che disattiva alcuni fattori proangiogenici che giocano un ruolo nello sviluppo della placenta, facilitando la formazione di specie reattive dell’ossigeno, che sono intermediari sospetti nella formazione di sFlt-1. Questi effetti sono in parte responsabili dell’induzione della pre-eclampsia nelle donne incinte
MutazioniModifica
Mutazioni nei geni della subunità della NADPH ossidasi causano diverse malattie granulomatose croniche (CGD), caratterizzate da estrema suscettibilità alle infezioni. Queste includono:
- Malattia granulomatosa cronica (CGD) legata all’X
- CGD autosomica recessiva citocromo b-negativa
- CGD autosomica recessiva citocromo b-positiva tipo I
- CGD autosomica recessiva citocromo b-positiva tipo II.
In queste malattie, le cellule hanno una bassa capacità di fagocitosi e si verificano infezioni batteriche persistenti. Sono comuni aree di cellule infette, granulomi. Un disordine simile chiamato sindrome da immunodeficienza dei neutrofili è legato a una mutazione nel RAC2, anch’esso parte del complesso.
InibizioneModifica
La NADPH ossidasi può essere inibita da apocynin, ossido nitrico (NO), e difenilene iodonio. L’apocynin agisce impedendo l’assemblaggio delle subunità della NADPH ossidasi. L’apocynin diminuisce l’infiammazione polmonare indotta dall’influenza nei topi in vivo e quindi può avere benefici clinici nel trattamento dell’influenza.
L’inibizione della NADPH ossidasi da parte di NO blocca la fonte dello stress ossidativo nella vasculatura. I farmaci donatori di NO (nitrovasodilatatori) sono stati quindi utilizzati per più di un secolo per trattare la malattia coronarica, l’ipertensione e l’insufficienza cardiaca impedendo l’eccesso di superossido dal deterioramento delle cellule vascolari sane.
Inibitori più avanzati della NADPH ossidasi includono GKT-831 (precedentemente GKT137831), un inibitore doppio delle isoforme NOX4 e NOX1 che è stato brevettato nel 2007. Il composto è stato inizialmente sviluppato per la fibrosi polmonare idiopatica e ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla FDA e dall’EMA alla fine del 2010.