FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’Azione

Micafungin è un membro della classe di agenti antifungini teechinocandin.

Farmacocinetica

Adulti

La farmacocinetica dell’Micafungina è stata determinata in soggetti sani, destinatari di trapianto di cellule staminali ematopoietiche e pazienti con candidosi esofagea fino ad una dose massima giornaliera di 8 mg/kg di peso corporeo.

Il rapporto dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) alla dose di micafungina è stato lineare nell’intervallo di dosi giornaliere da 50 mg a 150 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg di peso corporeo.

I parametri farmacocinetici allo stato stazionario nelle popolazioni di pazienti rilevanti dopo somministrazione giornaliera ripetuta sono presentati nella tabella 7.

Tabella 7: Parametri farmacocinetici di Micafungin in pazienti adulti

Pazienti pediatrici dai 4 mesi di età in su

La farmacocinetica di Micafungin in 229 pazienti pediatrici dai 4 mesi ai 16 anni di età è stata caratterizzata dalla farmacocinetica di popolazione. L’esposizione a Micafungin era proporzionale alla dose attraverso la dose e l’intervallo di età studiato.

Tabella 8: Riassunto (media +/- deviazione standard) della farmacocinetica della micafungina in pazienti pediatrici di 4 mesi di età e più anziani (stato stazionario)

Popolazioni speciali

Pazienti adulti con insufficienza renale

La micafungina non richiede aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza renale. Una singola infusione di 1 ora di 100 mg di Mycamine è stata somministrata a 9 soggetti adulti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min) e a 9 soggetti di pari età, sesso e peso con funzione renale normale (clearance della creatinina superiore a 80 mL/min). La concentrazione massima (Cmax) e l’AUC non erano significativamente alterate da una grave compromissione renale.

Poiché la micafungina è altamente proteica, non è dializzabile. Il dosaggio supplementare non dovrebbe essere necessario dopo l’emodialisi.

Pazienti adulti con insufficienza epatica

• Una singola infusione di 1 ora di 100 mg di Mycamine è stata somministrata a 8 soggetti adulti con moderata insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh 7-9) e 8 soggetti di età, sesso e peso corrispondenti con funzione epatica normale. I valori di Cmax e AUC della micafungina erano inferiori di circa il 22% nei soggetti con moderata insufficienza epatica rispetto ai soggetti normali. Questa differenza nell’esposizione alla micafungina non richiede un aggiustamento della dose di Mycamine nei pazienti con moderata compromissione epatica.
• Una singola infusione di 1 ora di 100 mg di Mycamine è stata somministrata a 8 soggetti adulti con grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh 10-12) e a 8 soggetti di età, sesso, etnia e peso corrispondenti con funzione epatica normale. I valori medi di Cmax e AUC della micafungina erano inferiori di circa il 30% nei soggetti con grave insufficienza epatica rispetto ai soggetti normali. I valori medi di Cmax e AUC del metabolita M-5 erano circa 2,3 volte superiori nei soggetti con grave compromissione epatica rispetto ai soggetti normali; tuttavia, questa esposizione (genitore e metabolita) era paragonabile a quella nei pazienti con infezione sistemica da Candida. Pertanto, nessun aggiustamento della dose di Mycamine è necessario nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Distribuzione

Il volume medio ± deviazione standard di distribuzione dell’micafungina in fase terminale era 0,39 ± 0.11 L/kg di peso corporeo quando è stato determinato in pazienti adulti con candidosi esofagea all’intervallo di dosaggio da 50 mg a 150 mg.

Micafungin è altamente (greaterthan 99%) legato alle proteine in vitro, indipendentemente dalle concentrazioni plasmatiche nell’intervallo da 10 a 100 mcg/mL. La proteina legante primaria è l’albumina; tuttavia, la micafungina, a concentrazioni terapeuticamente rilevanti, non sostituisce competitivamente il legame della bilirubina all’albumina. La micafungina si lega anche in misura minore all’α1-acido-glicoproteina.

Metabolismo

La micafungina è metabolizzata a M-1 (forma di catecolo) dall’arilsolfatasi, con ulteriore metabolismo a M-2 (forma metossilica) dalla catecolo-O-metiltransferasi. M-5 si forma per idrossilazione alla catena laterale (posizione ω-1) della micafungina catalizzata dagli isozimi del citocromo P450 (CYP). Anche se la micafungina è un substrato e un debole inibitore del CYP3A invitro, l’idrossilazione da parte del CYP3A non è una via principale per il metabolismo della micafungina invivo. La micafungina non è né un substrato della P-glicoproteina né un inibitore in vitro.

Escrezione

L’escrezione di radioattività dopo una singola dose endovenosa di 14C-micafungina sodica per iniezione (25 mg) è stata valutata in volontari sani. A 28 giorni dopo la somministrazione, il recupero medio urinario e fecale della radioattività totale rappresentava l’82,5% (76,4% a 87,9%) della dose somministrata. L’escrezione fecale è la via principale di eliminazione (la radioattività totale a 28 giorni era il 71% della dose somministrata).

Microbiologia

Meccanismo d’azione

Micafungin inibisce la sintesi di 1, 3-beta-D-glucano, un componente essenziale delle pareti cellulari dei funghi, che non è presente nei mammiferi.

Resistenza ai farmaci

Ci sono state segnalazioni di fallimenti clinici in pazienti che ricevono la terapia con Mycamine a causa dello sviluppo di resistenza ai farmaci. Alcuni di questi rapporti hanno identificato mutazioni specifiche nella componente della proteina FKS dell’enzima glucano sintasi che sono associate a MIC più alte e a infezioni di rottura.

Attività in vitro e nelle infezioni cliniche

Micafungin ha dimostrato di essere attivo contro la maggior parte degli isolati delle seguenti specie di Candida, sia in vitro che nelle infezioni inclinate:

Candida albicans
Candida glabrata
Candida guilliermondii
Candida krusei
Candida parapsilosis
Candida tropicalis

Metodi di test di sensibilità

Le norme interpretative per la micafungina contro le Candidaspecies sono applicabili solo ai test eseguiti utilizzando il metodo di riferimento M27-A3 per la concentrazione minima inibitoria (MIC; basato sull’endpoint di inibizione parziale) e il metodo di riferimento per la diffusione su disco M44-A2 del CLSI; entrambi i risultati della MIC e del diametro della zona sono letti a 24 ore.

Quando disponibile, il laboratorio di microbiologia clinica dovrebbe fornire al medico i risultati dei test di suscettibilità in vitro per i prodotti farmaceutici antimicrobici utilizzati negli ospedali residenti come rapporti periodici che descrivono il profilo di suscettibilità dei patogeni. Thesereports dovrebbe aiutare il medico nella selezione di un prodotto farmaceutico antimicotico per il trattamento. Le tecniche di microdiluizione in brodo e diffusione del disco sono descritte di seguito.

Tecnica di microdiluizione in brodo

I metodi quantitativi sono usati per determinare le MIC antifungine. Queste MIC forniscono una stima della suscettibilità delle specie di Candida agli agenti antifungini. Le MIC dovrebbero essere determinate utilizzando una procedura standardizzata CLSI1,2. Le procedure standardizzate si basano su un metodo di microdiluizione (brodo) con concentrazioni di inoculo standardizzate e concentrazioni standardizzate di polvere di micafungina. I valori MIC devono essere interpretati secondo i criteri forniti nella tabella 9.

Tecnica di diffusione del disco

I metodi quantitativi che richiedono la misurazione di zonediametri forniscono anche stime riproducibili della suscettibilità di Candidaspecies agli agenti antifungini. La procedura CLSI3 utilizza concentrazioni standardizzate diinoculo e dischi di carta impregnati di 10 mcg di micafunginoper testare la suscettibilità delle specie di Candida alla micafungina a 24 ore.I criteri interpretativi della diffusione del disco sono forniti nella tabella 9.

Tabella 9: Criteri interpretativi di suscettibilità per la micafungina

Patogeno	Microdiluizione di brodo MIC (mcg/mL) a 24 ore			Diffusione su disco a 24 ore (diametri di zona in mm)
	Suscettibile (S)	Intermedio (I)	Resistente (R)	Suscettibile (S)	Intermedio (I)	Resistente (R)
Candida albicans	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida tropicalis	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida krusei	≤ 0.25	0.5	≥ 1	≥ 22	20-21	≤ 19
Candida parapsilosis	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida guilliermondii	≤ 2	4	≥ 8	≥ 16	14-15	≤ 13
Candida glabrata	≤ 0.06	0.12	≥ 0.25	Non applicabile†	Non applicabile†	Non applicabile†
MIC: concentrazione minima inibitoria † I diametri delle zone di diffusione del disco non sono stati stabiliti per questa combinazione ceppo/agente antimicotico.

Un rapporto di “Suscettibile” indica che l’isolato è probabile che venga inibito se il composto antimicrobico nel sangue raggiunge le concentrazioni solitamente raggiungibili.

La categoria “Intermedia” implica che un’infezione dovuta all’isolato può essere trattata adeguatamente nei siti del corpo dove il farmaco è fisiologicamente concentrato o quando viene utilizzato un alto dosaggio di farmaco. La categoria “Resistente” implica che gli isolati non sono inibiti dalle concentrazioni del farmaco solitamente raggiungibili con schemi di dosaggio normali e l’efficacia clinica del farmaco contro il patogeno non è stata dimostrata in modo affidabile negli studi di trattamento.

Controllo di qualità

Le procedure standardizzate del susceptibilitytest richiedono l’uso di organismi di controllo della qualità per monitorare e garantire l’accuratezza e la precisione delle forniture e dei reagenti utilizzati nel test, e la tecnica dell’individuo che esegue il test1,2,3.La polvere di micafungina standard e i dischi da 10 mcg dovrebbero fornire i seguenti valori del rangeof indicati nella tabella 10.

Tabella 10: Intervalli accettabili di controllo della qualità per la micafungina da usare nella convalida dei risultati dei test di suscettibilità

Centro di controllo della qualità	Microdiluizione in brodo (MIC in mcg/mL) a 24- ora	Diffusione su disco (diametro della zona in mm) a 24 ore
Candida parapsilosis ATCC† 22019	0.5 – 2.0	14 – 23
Candida krusei ATCC 6258	0.12 – 0.5	23 – 29
Candida tropicalis ATCC 750	Non applicabile‡	24 – 30
Candida albicans ATCC 90028	Non applicabile‡	24 – 31
MIC: minimum inhibitoryconcentration † ATCC è un marchio registrato della American Type Culture Collection. ‡ Gli intervalli di controllo della qualità non sono stati stabiliti per questa combinazione ceppo/agente antimicotico.

Tossicologia e/o farmacologia animale

Dosi elevate di micafungina sodica (da 5 a 8 volte la massima dose umana raccomandata, in base ai confronti AUC) sono state associate a cambiamenti irreversibili del fegato quando somministrata per 3 o 6 mesi, e questi cambiamenti possono essere indicativi di processi pre-maligni.

Studi di tossicologia riproduttiva

La somministrazione di micafungina sodica a coniglie gravide (dosaggio endovenoso nei giorni 6-18 della gestazione) ha provocato anomalie viscerali e aborto a 32 mg/kg, una dose equivalente a circa quattro volte la dose raccomandata in base ai confronti della superficie corporea. Anomalie viscerali incluso lobazione anomala del polmone, levocardia, uretere retrocavale, arteria succlavia destra anomala e dilatazione dell’uretere.

Studi clinici

Trattamento adulto della candidemia e di altre infezioni da Candida

Due livelli di dose di Mycamine sono stati valutati in uno studio randomizzato, in doppio cieco per determinare l’efficacia e la sicurezza rispetto alla caspofungina in pazienti con candidosi invasiva e candidemia. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere una volta al giorno iniezioni endovenose (IV) di Mycamine, 100 mg/giorno o 150 mg/giorno o caspofungin (70 mg di dose di carico seguita da 50 mg di dose di mantenimento). I pazienti in entrambi i bracci di studio sono stati autorizzati a passare al fluconazolo orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che non fossero neutropenici, avessero un miglioramento o una risoluzione dei segni e dei sintomi clinici, avessero un isolato di Candida suscettibile al fluconazolo e avessero la documentazione di 2 culture negative prelevate a distanza di almeno 24 ore. I pazienti sono stati stratificati per punteggio APACHE II (20 o meno o maggiore di 20) e per regione geografica. I pazienti con endocardite da Candida sono stati esclusi da questa analisi. L’esito è stato valutato in base al successo complessivo del trattamento, basato su una risposta clinica (risoluzione completa o miglioramento dei segni e sintomi attribuibili e anomalie radiografiche della candida e nessuna terapia antifungina aggiuntiva) e micologica (eradicazione o presunta eradicazione) alla fine della terapia IV. I decessi che si sono verificati durante la terapia con il farmaco di studio IV sono stati trattati come fallimenti.

In questo studio, 111/578 (19,2%) dei pazienti avevano punteggi APACHE II basale di maggiore di 20, e 50/578 (8,7%) wereneutropenic al basale (conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500 cellule/mm³).Outcome, recidiva e mortalità dati sono mostrati per la dose raccomandata di Mycamine (100 mg/giorno) e caspofungin nella tabella 11.

Tabella 11: Analisi dell’efficacia: successo del trattamento nei pazienti dello studio 03-0-192 con candidemia e altre infezioni da Candida

In due casi di coinvolgimento oftalmico valutati come insuccessi nella tabella precedente a causa della mancata valutazione alla fine del trattamento IV con Mycamine, il successo terapeutico è stato documentato durante la terapia orale con fluconazolo definita dal protocollo.

Trattamento adulto della candidosi esofagea

In due studi controllati che hanno coinvolto 763 pazienti con candidosi esofagea, 445 adulti con candidosi provata per via endoscopica hanno ricevuto Mycamine e 318 hanno ricevuto fluconazolo per una durata media di 14 giorni (range 1-33 giorni).

Mycamine è stato valutato in uno studio arandomizzato, in doppio cieco che ha confrontato Mycamine 150 mg/giorno (n = 260) con fluconazolo endovenoso 200 mg/giorno (n = 258) in adulti con candidosi esofagea provata per via endoscopica. La maggior parte dei pazienti in questo studio aveva un’infezione da HIV, con un numero di cellule CD4 inferiore a 100 cellule/mm³. Il risultato è stato valutato dall’endoscopia e dalla risposta clinica alla fine del trattamento. La cura endoscopica è stata definita come grado 0 endoscopico, basato su una scala da 0 a 3. La cura clinica è stata definita come la risoluzione completa dei sintomi clinici della candidosi esofagea (disfagia, odinofagia e dolore retrosternale). La cura terapeutica globale è stata definita come la cura sia clinica che endoscopica. L’eradicazione micologica è stata determinata dalla cultura e dalla valutazione istologica o citologica della biopsia esofagea o delle spazzolature ottenute per via endoscopica alla fine del trattamento. Come mostrato nella tabella 12, la cura endoscopica, la cura clinica, la cura terapeutica globale e l’eradicazione micologica erano comparabili per i pazienti nei gruppi di trattamento con Mycamine e fluconazolo.

Tabella 12: Risultati endoscopici, clinici e micologici per la candidosi esofagea alla fine del trattamento

La maggior parte dei pazienti (96%) in questo studio aveva Candida albicans isolata al basale. L’efficacia della Mycamine è stata valutata in meno di 10 pazienti con specie di Candida diverse da C. albicans, la maggior parte dei quali sono stati isolati contemporaneamente a C. albicans.

La recidiva è stata valutata a 2 e 4 settimane dopo il trattamento nei pazienti con cura terapeutica globale alla fine del trattamento. La recidiva è stata definita come una recidiva di sintomi clinici o lesioni endoscopiche (grado endoscopico maggiore di 0). C’era una differenza nostatisticamente significativa nei tassi di ricaduta sia a 2 settimane o attraverso 4 settimane post-trattamento per i pazienti nei gruppi Mycamine e fluconazoletreatment, come mostrato nella tabella 13.

Tabella 13: Ricaduta della candidosi esofagea alla settimana 2 e alla settimana 4 dopo il trattamento nei pazienti con guarigione terapeutica globale alla fine del trattamento

In questo studio, 459 dei 518 (88,6%) pazienti avevano candidosi orofaringea oltre alla candidosi esofagea al basale. Alla fine del trattamento 192/230 (83,5%) pazienti trattati con Mycamine e 188/229 (82,1%) dei pazienti trattati con fluconazolo hanno sperimentato la risoluzione dei segni e dei sintomi della candidosi orofaringea. Di questi, il 32,3% nel gruppo Mycamine e il 18,1% nel gruppo fluconazolo (differenza di trattamento = 14,2%; intervallo di confidenza del 95%) hanno avuto una ricaduta sintomatica a 2 settimane dopo il trattamento. La ricaduta includeva i pazienti morti o persi al follow-up e quelli che hanno ricevuto una terapia antifungina sistemica durante il periodo post-trattamento. La ricaduta cumulativa a 4 settimane dopo il trattamento è stata del 52,1% nel gruppo Mycaminegroup e del 39,4% nel gruppo fluconazolo (differenza di trattamento 12,7%, intervallo di confidenza 95%).

Profilassi delle infezioni da Candida nei riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, Mycamine (50 mg IV una volta al giorno) è stato confrontato con il fluconazolo (400 mg IV una volta al giorno) in 882 pazienti sottoposti a un trapianto di cellule staminali autologo o singene (46%) o allogenico (54%). Tutti i pazienti pediatrici, tranne 2 per gruppo, hanno ricevuto trapianti allogenici. Lo stato della malignità sottostante dei pazienti al momento della randomizzazione era: Le malattie di base più comuni nei 476 trapiantati allogenici erano: leucemia mieloide cronica (22%), leucemia mieloide acuta (21%), leucemia linfocitica acuta (13%) e linfoma non-Hodgkin (13%). Nei 404 destinatari di trapianti autologhi e singenici le malattie di base più comuni erano: mieloma multiplo (37,1%), linfoma non Hodgkin (36,4%) e malattia di Hodgkin (15,6%). Durante lo studio, 198 degli 882 (22,4%) destinatari del trapianto hanno avuto una comprovata malattia dell’ospite; e 475 degli 882 (53,9%) destinatari hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi per il trattamento o la profilassi della malattia dell’ospite.

Il farmaco dello studio è stato continuato fino a quando il paziente ha avuto il recupero dei neutrofili ad una conta assoluta dei neutrofili (ANC) di 500 cellule/mm³ o più o fino ad un massimo di 42 giorni dopo il trapianto. La durata media della somministrazione del farmaco era di 18 giorni (da 1 a 51 giorni). Durata della terapia leggermente più lungo nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto Mycamine (medianduration 22 giorni) rispetto ai pazienti adulti che hanno ricevuto Mycamine (medianduration 18 days).

Profilassi successo è stato definito come l’assenza di aproven, probabile, o sospetta infezione fungina sistemica attraverso la fine della terapia (di solito 18 giorni), e l’assenza di un dimostrato o probabile systemicfungal infection attraverso la fine del 4 settimane periodo post-terapia. Una sospetta infezione fungina sistemica è stata diagnosticata in pazienti con neutropenia (ANC inferiore a 500 cellule/mm³); febbre persistente o ricorrente (mentre ANC inferiore a 500 cellule/mm³) di nessuna eziologia nota; e mancata risposta ad almeno 96 ore di terapia antibatterica ad ampio spettro. Una febbre persistente è stata definita come quattro giorni consecutivi di febbre superiore a 38°C. Una febbre ricorrente è stata definita come avere almeno un giorno con temperature di 38,5°C o superiori dopo aver avuto almeno una precedente temperatura superiore a 38°C; o avere due giorni di temperature superiori a 38°C dopo aver avuto almeno una precedente temperatura superiore a 38°C. I riceventi del trapianto che sono morti o hanno perso il tofollow-up durante lo studio sono stati considerati fallimenti della terapia profilattica.

La profilassi efficace è stata documentata nel 80,7% dei destinatari adulti e pediatrici Mycamine, e nel 73,7% dei pazienti adulti e pediatrici che hanno ricevuto fluconazolo (7,0% differenza), come mostrato nella tabella 14, insieme ad altri endpoint dello studio. L’uso della terapia antifungina sistemica dopo il trattamento è stato del 42% in entrambi i gruppi.

Il numero di infezioni da Candida accertate era 4 nel gruppo Mycamine e 2 nel gruppo fluconazolo.

L’efficacia di Mycamine contro le infezioni causate da funghi diversi dalla Candida non è stata stabilita.

Tabella 14: Risultati dello studio clinico di profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche

1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodo di riferimento per il test di suscettibilità antimicotica con diluizione in brodo dei lieviti – Standard approvato – terza edizione. Documento CLSI M27-A3.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2008. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodo di riferimento per il test di suscettibilità antimicotica in diluizione in brodo dei lieviti; quarto supplemento informativo. CLSIdocument M27-S4.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Rd, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2012. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Metodo per il test di suscettibilità alla diffusione su disco dei lieviti; linea guida approvata – seconda edizione. Documento CLSI M44-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, PA 19087, USA, 2009.