FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Plerixafor è un inibitore del recettore delle chemochine CXCR4 e blocca il legame del suo ligando cognato, fattore derivato dalle cellule stromali-1α (SDF-1α). SDF-1α e CXCR4 sono riconosciuti per svolgere un ruolo nel traffico e nell’homing delle cellule staminali ematopoietiche umane (HSC) nel compartimento del midollo. Una volta nel midollo, le cellule staminali CXCR4 possono agire per aiutare ad ancorare queste cellule alla matrice midollare, direttamente tramite SDF-1α o attraverso l’induzione di altre molecole di adesione. Il trattamento con plerixafor ha provocato leucocitosi e aumenti delle cellule progenitrici ematopoietiche circolanti in topi, cani ed esseri umani. Le cellule CD34+ mobilizzate da plerixafor sono state capaci di incidere con una capacità di ripopolamento a lungo termine fino a un anno in modelli di trapianto canino.

Farmacodinamica

I dati sull’aumento del folding nella conta delle cellule CD34+ del sangue periferico (cellule/mcL) per giorno di aferesi sono stati valutati in due studi clinici controllati con placebo in pazienti con NHL e MM (Studio 1 e Studio 2, rispettivamente). L’aumento del folding nella conta delle cellule CD34+ (cellule/mcL) nel periodo di 24 ore a partire dal giorno precedente la prima aferesi e fino alla mattina successiva, appena prima della prima aferesi, è riassunto nella tabella 3. Durante questo periodo di 24 ore, una singola dose di Mozobil o placebo è stata somministrata da 10 a 11 ore prima dell’aferesi.

Tabella 3: Aumento in piega della conta delle cellule CD34+ del sangue periferico dopo il pretrattamento con G-CSF e la somministrazione di Plerixafor

Studio	Mozobil e G-CSF		Placebo e G-CSF
	Media	Media (SD)	Media (SD)	Media (SD)
Studio 1	5.0	6.1 (5.4)	1.4	1.9 (1.5)
Studio 2	4.8	6.4 (6.8)	1.7	2.4 (7.3)

Negli studi farmacodinamici di Mozobil in volontari sani, il picco di mobilitazione delle cellule CD34+ è stato osservato tra 6 e 9 ore dopo la somministrazione. Negli studi farmacodinamici di Mozobil in combinazione con G-CSF in volontari sani, è stato osservato un aumento sostenuto della conta di CD34+ nel sangue periferico da 4 a 18 ore dopo la somministrazione di plerixafor con un picco di CD34+ tra 10 e 14 ore.

Prolungamento del QT/QTc

Non ci sono indicazioni di un effetto di prolungamento del QT/QTc di Mozobil in dosi singole fino a 0,40 mg/kg. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, crossover, a 48 soggetti sani è stata somministrata una singola dose sottocutanea di plerixafor (0,24 mg/kg e 0,40 mg/kg) e placebo. Le concentrazioni di picco per 0,40 mg/kg Mozobil erano circa 1,8 volte superiori alle concentrazioni di picco dopo la dose singola sottocutanea di 0,24 mg/kg.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della singola dose di plerixafor 0,24 mg/kg è stata valutata in pazienti con NHL e MM dopo il pretrattamento con G-CSF (10 microgrammi/kg una volta al giorno per 4 giorni consecutivi). Plerixafor presenta una cinetica lineare tra l’intervallo di dosi da 0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg. La farmacocinetica di plerixafor è stata simile negli studi clinici condotti su soggetti sani che hanno ricevuto plerixafor da solo e su pazienti affetti da NHL e MM che hanno ricevuto plerixafor in combinazione con G-CSF.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione ha incorporato i dati di 63 soggetti (pazienti affetti da NHL, pazienti MM, soggetti con vari gradi di compromissione renale e soggetti sani) che hanno ricevuto una singola dose SC (da 0,04 mg/kg a 0,24 mg/kg) di plerixafor. Un modello di disposizione a due compartimenti con assorbimento ed eliminazione del primo ordine è stato trovato per descrivere adeguatamente il profilo concentrazione-tempo di plerixafor. Sono state osservate relazioni significative tra la clearance e la clearance della creatinina (CLCR), così come tra il volume centrale di distribuzione e il peso corporeo. L’emivita di distribuzione (t½α) è stata stimata a 0,3 ore e l’emivita terminale della popolazione (t½β) è stata di 5,3 ore in pazienti con funzione renale normale.

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che il dosaggio basato su mg/kg determina un aumento dell’esposizione a plerixafor (AUC0-24h) con l’aumento del peso corporeo. Al fine di confrontare la farmacocinetica e la farmacodinamica di plerixafor a seguito di dosi basate su 0,24 mg/kg e dosi fisse (20 mg), è stato condotto uno studio di follow-up in pazienti con NHL (N=61) trattati con 0,24 mg/kg o 20 mg di plerixafor. Lo studio è stato condotto in pazienti che pesavano 70 kg o meno. La dose fissa di 20 mg ha mostrato un’esposizione 1,43 volte superiore (AUC0-10h) rispetto alla dose di 0,24 mg/kg (tabella 4). La dose fissa di 20 mg ha anche mostrato un tasso di risposta numericamente più elevato (5,2% in base ai dati del laboratorio locale e 11,7% in base ai dati del laboratorio centrale) nel raggiungimento dell’obiettivo di ≥5 x 106 cellule CD34+/kg rispetto alla dose basata sui mg/kg. Tuttavia, il tempo mediano per raggiungere ≥5 x 106 cellule CD34+/kg era di 3 giorni per entrambi i gruppi di trattamento, e il profilo di sicurezza tra i gruppi era simile. Sulla base di questi risultati, ulteriori analisi sono state condotte dai revisori della FDA e un peso corporeo di 83 kg è stato selezionato come punto di cut-off appropriato per la transizione dei pazienti dal dosaggio fisso a quello basato sul peso.

Tabella 4: Esposizione sistemica (AUC0-10h) Confronti tra regimi fissi e basati sul peso

Regime	AUC media geometrica
Fisso 20 mg (n=30)	3991.2
0,24 mg/kg (n=31)	2792,7
Ratio (90% CI)	1,43 (1,32,1.54)

C’è un’esperienza limitata con la dose di 0,24 mg/kg di plerixafor in pazienti di peso superiore a 160 kg. Pertanto, la dose non deve superare quella di un paziente di 160 kg (es, 40 mg/giorno se il CLCR è maggiore di 50 mL/min e 27 mg/giorno se il CLCR è minore o uguale a 50 mL/min).

Assorbimento

Il picco delle concentrazioni plasmatiche si è verificato a circa 30-60 minuti dopo una dose SC.

Distribuzione

Plerixafor è legato alle proteine plasmatiche umane fino al 58%. Il volume apparente di distribuzione di plerixafor nell’uomo è di 0,3 L/kg, dimostrando che plerixafor è in gran parte confinato, ma non limitato, allo spazio fluido extravascolare.

Metabolismo

Il metabolismo di plerixafor è stato valutato con saggi in vitro. Plerixafor non viene metabolizzato come mostrato nei saggi che utilizzano microsomi epatici umani o epatociti primari umani e non mostra attività inibitoria in vitro verso i principali enzimi del citocromo P450 che metabolizzano il farmaco (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4/5). In studi in vitro con epatociti umani, plerixafor non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Questi risultati suggeriscono che plerixafor ha un basso potenziale di coinvolgimento nelle interazioni farmaco-farmaco dipendenti dal citocromo P450.

Eliminazione

La principale via di eliminazione di plerixafor è urinaria. A seguito di una dose di 0,24 mg/kg in volontari sani con funzione renale normale, circa il 70% della dose è stato escreto nelle urine come farmaco genitore durante le prime 24 ore dopo la somministrazione. In studi con soggetti sani e pazienti, l’emivita terminale nel plasma varia tra 3 e 5 ore. A concentrazioni simili a quelle viste clinicamente, plerixafor non ha agito come substrato o inibitore della P-glicoproteina in uno studio in vitro con modelli cellulari MDCKII e MDCKII-MDR1.

Popolazioni speciali

Depressione renale

Dopo una singola dose di 0,24 mg/kg SC, la clearance di plerixafor è stata ridotta in soggetti con vari gradi di compromissione renale ed è stata correlata positivamente al CLCR. L’AUC024h media di plerixafor in soggetti con compromissione renale lieve (CLCR 51-80 mL/min), moderata (CLCR 31-50 mL/min) e grave (CLCR <31 mL/min) era superiore del 7%, 32% e 39% rispetto ai soggetti sani con funzione renale normale, rispettivamente. La compromissione renale non ha avuto alcun effetto sulla Cmax. Un’analisi farmacocinetica della popolazione ha indicato un aumento dell’esposizione (AUC0-24h) nei pazienti con compromissione renale moderata e grave rispetto ai pazienti con CLCR >50 mL/min. Questi risultati supportano una riduzione della dose di un terzo nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (CLCR ≤50 mL/min) al fine di eguagliare l’esposizione nei pazienti con funzione renale normale. L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che il dosaggio basato sui mg/kg comporta un aumento dell’esposizione a plerixafor (AUC0-24h) con l’aumento del peso corporeo; pertanto, se il CLCR è ≤50 mL/min la dose non deve superare i 27 mg/die.

Poiché plerixafor viene eliminato principalmente dai reni, la co-somministrazione di plerixafor con farmaci che riducono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni sieriche di plerixafor o del farmaco co-somministrato. Gli effetti della co-somministrazione di plerixafor con altri farmaci che sono eliminati per via renale o che sono noti per influenzare la funzione renale non sono stati valutati.

Ragazza

I dati clinici mostrano una farmacocinetica di plerixafor simile per caucasici e afroamericani, e l’effetto di altri gruppi razziali/etnici non è stato studiato.

Gender

I dati clinici non mostrano effetti del genere sulla farmacocinetica di plerixafor.

Età

I dati clinici non mostrano effetti dell’età sulla farmacocinetica di plerixafor.

Studi clinici

L’efficacia e la sicurezza di Mozobil in combinazione con G-CSF nel linfoma non-Hodgkin (NHL) Studio AMD 3100-3101 (indicato come studio 1) (NCT00103610) e nel mieloma multiplo (MM) Studio AMD 3100-3102 (indicato come studio 2) (NCT00103662) sono stati valutati in due studi controllati con placebo (Studi 1 e 2). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Mozobil 0,24 mg/kg o placebo ogni sera prima dell’aferesi. I pazienti hanno ricevuto quotidianamente dosi mattutine di G-CSF 10 microgrammi/kg per 4 giorni prima della prima dose di Mozobil o placebo e ogni mattina prima dell’aferesi. Duecentonovantotto (298) pazienti NHL sono stati inclusi nelle analisi primarie di efficacia per lo studio 1. L’età media era di 55 anni (range 29-75) e 58 anni (range 22-75) nei gruppi Mozobil e placebo, rispettivamente, e il 93% dei soggetti era caucasico. Nello studio 2, 302 pazienti con MM sono stati inclusi nelle analisi primarie di efficacia. L’età media (58 anni) e il range di età (28-75) erano simili nei gruppi Mozobil e placebo, e l’81% dei soggetti era caucasico.

Nello studio 1, il 59% dei pazienti NHL mobilizzati con Mozobil e G-CSF ha raccolto ≥5 x 106 cellule CD34+/kg dal sangue periferico in quattro o meno sessioni di aferesi, rispetto al 20% dei pazienti mobilizzati con placebo e G-CSF (p <0,001). Altri risultati della mobilizzazione delle cellule CD34+ hanno mostrato risultati simili (tabella 5).

Tabella 5: Risultati dello studio 1 sull’efficacia – Mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti NHL

Il numero mediano di giorni per raggiungere ≥5 x 106 cellule CD34+/kg era di 3 giorni per il gruppo Mozobil e non valutabile per il gruppo placebo. La tabella 6 presenta la proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥5 x 106 cellule CD34+/kg entro il giorno dell’aferesi.

Tabella 6: Risultati dello studio 1 – Percentuale di pazienti che hanno raggiunto ≥5 x 106 cellule CD34+/kg entro il giorno dell’aferesi nei pazienti NHL

Nello studio 2, il 72% dei pazienti con MM mobilizzati con Mozobil e G-CSF ha raccolto ≥6 x 106 cellule CD34+/kg dal sangue periferico in due o meno sessioni di aferesi, rispetto al 34% dei pazienti mobilizzati con placebo e G-CSF (p <0.001). Altri risultati della mobilizzazione delle cellule CD34+ hanno mostrato risultati simili (tabella 7).

Tabella 7: Risultati dello studio 2 sull’efficacia – Mobilizzazione delle cellule CD34+ in pazienti con mieloma multiplo

Il numero mediano di giorni per raggiungere ≥6 x 106 cellule CD34+/kg era di 1 giorno per il gruppo Mozobil e di 4 giorni per il gruppo placebo. La tabella 8 presenta la proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥6 x 106 cellule CD34+/kg entro il giorno dell’aferesi.

Tabella 8: Studio 2 – Proporzione di pazienti che hanno raggiunto ≥6 x 106 cellule CD34+/kg entro il giorno dell’aferesi nei pazienti con MM

Molti fattori possono influenzare il tempo di incisione e la durata dell’innesto dopo il trapianto di cellule staminali. Per i pazienti trapiantati negli studi di fase 3, il tempo per l’incisione di neutrofili e piastrine e la durata dell’innesto sono stati simili tra i gruppi di trattamento.