I mitogeni sono importanti nella ricerca sul cancro a causa dei loro effetti sul ciclo cellulare. Il cancro è in parte definito da una mancanza o un fallimento del controllo del ciclo cellulare. Questo è di solito una combinazione di due anomalie: in primo luogo, le cellule cancerose perdono la loro dipendenza dai mitogeni. Secondo, le cellule cancerose sono resistenti agli anti-mitogeni.
Indipendenza dai mitogeniModifica
Piuttosto che richiedere mitogeni endogeni o esterni per continuare il ciclo cellulare, le cellule cancerose sono in grado di crescere, sopravvivere e replicarsi senza mitogeni. Le cellule cancerose possono perdere la loro dipendenza dai mitogeni esterni attraverso una varietà di percorsi.
In primo luogo, le cellule cancerose possono produrre i propri mitogeni, un termine chiamato stimolazione autocrina. Questo può risultare in un mortale ciclo di feedback positivo – le cellule tumorali producono i propri mitogeni, che stimolano altre cellule tumorali a replicarsi, che possono poi produrre ancora più mitogeni. Per esempio, consideriamo uno dei primi oncogeni identificati, il p28sis del virus del sarcoma simico, che causa la tumorigenesi nell’animale ospite. Gli scienziati hanno scoperto che p28sis ha una sequenza di aminoacidi quasi identica al fattore di crescita derivato dalle piastrine umane (PDGF). Così, i tumori formati dal virus del sarcoma simico non dipendono più dalle fluttuazioni del PDGF che controllano la crescita cellulare; invece, possono produrre i propri mitogeni sotto forma di p28sis. Con una sufficiente attività di p28sis, le cellule possono proliferare senza restrizioni, dando luogo al cancro.
In secondo luogo, le cellule cancerose possono avere recettori mutati sulla superficie cellulare per i mitogeni. Il dominio della proteina chinasi che si trova sui recettori mitogeni è spesso iperattivato nelle cellule tumorali, rimanendo acceso anche in assenza di mitogeni esterni. Inoltre, alcuni tumori sono associati con una sovrapproduzione di recettori mitogeni sulla superficie cellulare. Con questa mutazione, le cellule sono stimolate a dividersi da livelli anormalmente bassi di mitogeni. Uno di questi esempi è HER2, un recettore tirosin-chinasi che risponde al mitogeno EGF. La sovraespressione di HER2 è comune nel 15-30% dei tumori al seno, permettendo al ciclo cellulare di progredire anche con concentrazioni estremamente basse di EGF. La sovraespressione dell’attività della chinasi in queste cellule aiuta la loro proliferazione. Questi sono conosciuti come tumori al seno ormono-dipendenti, poiché l’attivazione della chinasi in questi tumori è collegata all’esposizione sia ai fattori di crescita che all’estradiolo.
In terzo luogo, gli effettori a valle della segnalazione mitogenica sono spesso mutati nelle cellule tumorali. Un’importante via di segnalazione mitogenica negli esseri umani è la via Ras-Raf-MAPK. La segnalazione mitogenica normalmente attiva Ras, una GTPasi, che poi attiva il resto della via MAPK, esprimendo infine proteine che stimolano la progressione del ciclo cellulare. È probabile che la maggior parte dei tumori, se non tutti, abbiano qualche mutazione nella via Ras-Raf-MAPK, più comunemente in Ras. Queste mutazioni permettono al percorso di essere attivato costitutivamente, indipendentemente dalla presenza di mitogeni.
Resistenza agli anti-mitogeniModifica
La proliferazione cellulare è spesso regolata non solo da mitogeni esterni ma anche da anti-mitogeni, che inibiscono la progressione del ciclo cellulare oltre G1. Nelle cellule normali, la segnalazione antimitogena come risultato di un danno al DNA, impedendo alle cellule di replicarsi e dividersi. Le cellule tumorali che sono resistenti agli antimitogeni permettono al ciclo cellulare di andare avanti quando dovrebbe essere impedito da qualche meccanismo antimitogeno. Questa resistenza agli antimitogeni potrebbe derivare semplicemente da una sovrastimolazione da parte di mitogeni positivi. In altri casi, le cellule tumorali possiedono mutazioni di perdita di funzione in qualche parte del percorso antimitogenico. Per esempio, consideriamo il ben noto anti-mitogeno, il fattore di crescita trasformante (TGF-𝝱). Il TGF-𝝱 funziona legandosi ai recettori della superficie cellulare e attivando le proteine regolatrici del gene Smad. Le proteine Smad innescano poi un aumento di p15, che inibisce la ciclina D1 e impedisce la progressione del ciclo cellulare. In molti tumori, c’è una mutazione di perdita di funzione nelle proteine Smad, negando così l’intera via anti-mitogenica.
Mutazioni multiple richiesteModifica
Non solo una ma molteplici mutazioni mitogeniche sono necessarie per la proliferazione del cancro. Generalmente, mutazioni multiple in diversi sottosistemi (un oncogene e un gene soppressore di tumori) sono i più efficaci nel causare il cancro. Per esempio, una mutazione che iperattiva l’oncogene Ras e un’altra che inattiva il soppressore tumorale pRb è molto più tumorigenica di una delle due proteine da sola.Le cellule tumorali sono anche resistenti alla risposta di stress di iperproliferazione. Le cellule normali hanno proteine apoptotiche che rispondono a una sovrastimolazione delle vie di segnalazione mitogenica innescando la morte cellulare o la senescenza. Questo generalmente impedisce l’insorgenza del cancro da una singola mutazione oncogenica. Nelle cellule tumorali, c’è generalmente un’altra mutazione che inibisce anche le proteine apoptotiche, sopprimendo la risposta allo stress da iperproliferazione.