FARMACOLOGIA CLINICA

Gli estrogeni endogeni sono ampiamente responsabili dello sviluppo e del mantenimento del sistema riproduttivo femminile e delle caratteristiche sessuali secondarie. Sebbene gli estrogeni circolanti esistano in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche, l’estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente dei suoi metaboliti, estrone ed estriolo, a livello del recettore.

La fonte primaria di estrogeni nelle donne adulte normalmente in bicicletta è il follicolo ovarico, che secerne 70 a 500 mcg di estradiolo al giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa, la maggior parte degli estrogeni endogeni è prodotta dalla conversione dell’androstenedione, secreto dalla corteccia surrenale, in estrone dai tessuti periferici. Così, l’estrone e la forma coniugata thesulfate, estrone solfato, sono gli estrogeni circolanti più abbondanti nelle donne in postmenopausa.

Gli estrogeni agiscono attraverso il legame ai recettori nucleari nei tessuti sensibili agli estrogeni. Ad oggi, sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto.

Gli estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) attraverso un meccanismo di feedback negativo. Gli estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni visti in donne in postmenopausa.

Composti progestinici migliorare la differenziazione cellulare andgenerally opporsi alle azioni degli estrogeni diminuendo i recettori estrogeniciorlevels, aumentando il metabolismo locale di estrogeni a metaboliti meno attivi, orinducing prodotti genici che smussare le risposte cellulari agli estrogeni. Progestins exerttheir effetti nelle cellule bersaglio legandosi a specifici recettori del progesterone che interagiscono con elementi di risposta progesterone in geni bersaglio. I recettori del progesterone sono stati identificati nel tratto riproduttivo femminile, seno, ipofisi, ipotalamo e sistema nervoso centrale. I progestinici producono cambiamenti similarendometriali a quelli dell’ormone naturale progesterone.

Farmacocinetica

Assorbimento

Estradiolo è ben assorbito attraverso il tratto gastrointestinale. Dopo la somministrazione orale di estradiolo e noretindrone acetatetablets, le concentrazioni plasmatiche di picco di estradiolo sono raggiunte lentamente entro 5 a 8 ore.Quando somministrato per via orale, l’estradiolo è ampiamente metabolizzato (effetto di primo passaggio) toestrone solfato, con minori quantità di altri coniugati e unconjugatedestrogens. Dopo la somministrazione orale, noretindrone acetato è rapidamente assorbito e trasformato in noretindrone. Subisce il metabolismo di primo passaggio nel fegato e in altri organi enterici e raggiunge una concentrazione plasmatica di picco entro 0,5-1,5 ore dopo la somministrazione di compresse di estradiolo e noretindroneacetato. La biodisponibilità orale di estradiolo e noretindrone in seguito alla somministrazione di estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0,5 mg rispetto ad una soluzione orale combinata è del 53% e del 100%, rispettivamente. La somministrazione di estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0,5 mg con cibo non ha modificato la biodisponibilità di estradiolo, sebbene siano stati osservati aumenti dell’AUC0-72 del 19% e diminuzioni della Cmax del 36% per il noretindrone.

I parametri farmacocinetici di estradiolo (E2), estrone (E1) e noretindrone (NET) dopo la somministrazione orale di 1 estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0,5 mg o 2 compresse di estradiolo e noretindrone acetato 0,5mg/0,1 mg a donne sane in postmenopausa sono riassunti nella tabella 1.

Tabella 1: PARAMETRI FARMACOCINETICI DOPO LA SOMMINISTRAZIONE DI 1 COMPRESSA DI ESTRADIOLO E NORETINDRONE ACETATO 1 MG/0,5 MG O 2 COMPRESSE DI ESTRADIOLO E NORETINDRONE ACETATO 0.5 MG/0.1 MG A DONNE SANE POSTMENOPAUSALI

	1 x Estradiolo e Noretindrone Acetato 1 mg/0.5 mg (n=24) Media* (%CV)†	2 x Estradiolo e Noretindrone Acetato 0.5 mg/0.1 mg (n=24) Media* (%CV)†
Estradiolo‡ (E2)
AUC0-t (pg/mL*h)	766.5 (48)	697.3 (53)
Cmax (pg/mL)	26.8 (36)	26.5 (37)
tmax (h): mediana (range)	6.0 (0.5-16.0)	6.5 (0.5-16.0)
t½(h)§	14.0¶(29)	14.5# (27)
Estrone‡ (E1)
AUC0-t (pg/mL*h)	4469.1 (48)	4506.4 (44)
Cmax (pg/mL)	195.5 (37)	199.5 (30)
tmax (h): mediana (range)	6.02 (1.0-9.0)	6.0 (2.0-9.0)
t½ (h)§	10.7 (44)Þ	11.8 (25)Þ
Noretindrone (NET)
AUC0-t (pg/mL*h)	21043 (41)	8407 (43)
Cmax (pg/mL)	5249.5 (47)	2375.4 (41)
tmax (h) : mediana (range)	0.7 (0.7-1.25)	0.8 (0.7-1.3)
t½ (h)	9.8 (32)β	11.4 (36)a
AUC = area sotto la curva, 0 – ultimo campione quantificabile,C = concentrazione plasmatica massima, t = tempo alla concentrazione plasmatica massima, t ½= emivita * media geometrica †coefficiente geometrico % di variazione ‡dati di base non corretti §dati di base non corretti ¶n=18 #n=16 Þn=13 βn=22 an=21

In seguito a dosaggio continuo con unagiornaliera di estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg, i livelli sierici di estradiolo, estrone e noretindrone hanno raggiunto lo stato stazionario entro due settimane con un accumulo dal 33 al 47% al di sopra dei livelli dopo la somministrazione di una singola dose. I livelli circolanti non aggiustati di E2, E1 e NET durante il trattamento con estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg allo stato stazionario (dosaggio al tempo 0) sono forniti nelle figure 1a e 1b.

Figura 1a: Livelli di estradiolo ed estrone allo stato stazionario durante la somministrazione continua di estradiolo e noretindrone acetato1 mg /0,5 mg (n=24)

Figura 1b : Livelli di noretindrone allo stato stazionario durante la somministrazione continua di estradiolo e noretindrone acetato 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Distribuzione

La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e generalmente si trovano in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio dell’ormone sessuale. L’estradiolo circola nel sangue legato alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) (37%) e all’albumina (61%), mentre solo circa 1 a 2% è non legato.Anche il noretindrone si lega in misura simile alla SHBG (36%) e all’albumina (61%).

Metabolismo

Estradiolo

Gli estrogeni esogeni sono metabolizzati allo stesso modo degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metaboliche. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. Estradiolo viene convertito reversibilmente in estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è il principale metabolita urinario. Gli estrogeni subiscono anche il ricircolo enteroepatico tramite solfato e glucuronide coniugazione in theliver, secrezione biliare di coniugati nell’intestino, e idrolisi inthe intestino seguita da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una proporzione significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati di solfato, soprattutto solfato di estrone, che serve come serbatoio circolante per la formazione di estrogeni più attivi.

Noretindrone acetato

I metaboliti più importanti del noretindrone sono gli isomeri di 5α- diidro-norethindrone e tetraidro-norethindrone, che vengono escreti principalmente nelle urine come coniugati solfato o glucuronide.

Escrezione

Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nell’urina con glucuronide e coniugati del solfato. L’emivita dell’estradiolo dopo la somministrazione di una singola dose di estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0,5 mg è di 12-14 ore. L’emivita terminale del noretindrone è di circa 8-11 ore.

Popolazioni speciali

Nessuno studio farmacocinetico è stato condotto in popolazioni speciali, comprese le pazienti con insufficienza renale o epatica.

Interazioni farmacologiche

La co-somministrazione di estradiolo con noretindrone acetatedid non suscita alcuna influenza apparente sulla farmacocinetica del noretindrone.Allo stesso modo, nessuna interazione rilevante del noretindrone sulla farmacocinetica dell’estradiolo è stata trovata all’interno dell’intervallo di dose NETA studiato in uno studio a dose singola.

Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che gli estrogeni sono metabolizzati parzialmente dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4), quindi gli induttori o gli inibitori del CYP3A4 possono influenzare il metabolismo degli estrogeni. Gli induttori del CYP3A4 come i preparati di iperico (Hypericumperforatum), fenobarbital, carbamazepina e rifampicina possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni, possibilmente provocando una diminuzione degli effetti terapeutici e/o cambiamenti nel profilo del sanguinamento uterino. Gli inibitori del CYP3A4 quali eritromicina, claritromicina, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir e succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni e provocare effetti collaterali.

Studi clinici

Effetti sui sintomi vasomotori

In uno studio clinico randomizzato di 12 settimane che ha coinvolto 92 soggetti, estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg è stato confrontato con 1 mgof di estradiolo e con placebo. Il numero medio e l’intensità delle vampate di calore weresignificativamente ridotto dal basale alla settimana 4 e 12 sia in estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg e il gruppo di estradiolo 1 mg rispetto al placebo (seeFigure 2).

Figura 2: Mean Weekly Number of Moderate and Severe Hot Flushes in a 12-Week Study

In uno studio condotto in Europa un totale di 577 donne in postmenopausa sono state assegnate in modo casuale a estradiolo e noretindrone acetato 0.5 mg/0.1 mg, 0.5 mg E2/0.25 mg NETA, o placebo per 24 settimane di trattamento. Il numero medio e la gravità delle vampate di calore weresignificativamente ridotto alla settimana 4 e la settimana 12 nel estradiolo e noretindroneacetato 0.5 mg/0.1 mg (vedi Figura 3) e 0.5 mg E2/0.25 mg gruppi NETA comparedto placebo.

Figura 3: Numero medio di vampate di calore da moderate a gravi per le settimane da 0 a 12

Effetti sull’endometrio

Estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg hanno ridotto l’incidenza dell’iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni a 1 anno in uno studio clinico controllato e randomizzato. Questo studio ha arruolato 1.176 soggetti che wererandomized a uno dei 4 bracci: 1 mg estradiolo non contrastato (n=296), 1 mg E2 + 0.1 mgNETA (n=294), 1 mg E2 + 0.25 mg NETA (n=291), e estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg (n=295). Alla fine dello studio, i risultati della biopsia endometriale erano disponibili per 988 soggetti. I risultati del braccio 1 mg di estradiolounopposito rispetto a estradiolo e acetato di noretindrone 1 mg/0.5 mg areshown nella tabella 2.

TABELLA 2: INCIDENZA DI IPERPLASIA ENDOMETRIALE CON ESTRADIOLOUNOPOSTO ED ESTRADIOLO E NORETHINDRONE ACETATO 1 MG/0.5 MG IN UNO STUDIO DI 12 MESI

	1 mg E2 (n=296	Estradiolo e Noretindrone Acetato 1 mg E2/0.50mg NETA (n=295)	1 mg E2/0.25 mg NETA (n=291)	1 mg E2/0.1 mg NETA (n=294)
No. di soggetti con valutazione istologica alla fine dello studio	247	241	251	249
No. (%) di soggetti con iperplasia endometriale alla fine dello studio	36 (14,6%)	1 (0.4%)	1 (0,4%)	2 (0,8%)

Effetti sul sanguinamento uterino o spotting

Durante i mesi iniziali della terapia, sanguinamento irregolare o spotting si è verificato con estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0,5 mgtrattamento. Tuttavia, il sanguinamento tendeva a diminuire nel tempo, e dopo 12 mesi di trattamento con estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg, circa l’86% delle donne erano amenorroiche (vedi Figura 4).

Figura 4: Pazienti trattate con estradiolo e noretindrone acetato 1 mg /0.5 mg con amenorrea cumulativa nel tempoPercentuale di donne senza sanguinamento o spotting in qualsiasi ciclo attraverso il ciclo 13 Intentto Treat Population, LOCF

Nota: La percentuale di pazienti che erano amenorrea un dato ciclo e attraverso ciclo 13 è mostrato. Se i dati erano mancanti, il valore di sanguinamento dall’ultimo giorno riportato è stato portato avanti (LOCF).

Nello studio clinico con estradiolo e noretindrone acetato 0.5 mg/0.1 mg, l’88% delle donne erano amenorroiche dopo 6 mesi di trattamento (Vedi Figura 5).

Figura 5 : Pazienti trattate con estradiolo e noretindrone acetato 0.5 mg /0.1 mg con amenorrea cumulativa nel tempoPercentuale di donne senza sanguinamento o spotting in qualsiasi ciclo fino al ciclo 6, popolazione Intentto Treat, LOCF

Effetti sulla densità minerale ossea

I risultati di due studi clinici randomizzati, multicentrici, con integrazione di calcio (da 500 a 1000 mg/giorno), controllati con placebo, della durata di 2 anni, hanno dimostrato che l’estradiolo e il noretindrone acetato 1 mg/0.Mentre l’estradiolo e l’acetato di noretindrone 0.5 mg/0.1 mg non sono stati studiati direttamente in queste prove, la prova degli Stati Uniti ha mostrato che l’aggiunta di NETA all’estradiolo migliora l’effetto sulla BMD, quindi i cambiamenti BMD previsti dal treatmentwith estradiolo e acetato di noretindrone 0.5 mg/0.1 mg dovrebbe essere almeno asgreat come osservato con estradiolo 0.5 mg. Sono state arruolate un totale di 462 donne in postmenopausa con utero intatto e valori di BMD al basale per la colonna lombare entro 2 deviazioni standard della media nelle giovani donne sane. In uno studio statunitense, 327 donne in postmenopausa (tempo medio dalla menopausa da 2,5 a 3,1 anni) con un’età media di 53 anni sono state randomizzate a 7 gruppi (0,25, 0,5 mg e 1 mg di estradiolo da solo, 1 mg di estradiolo con 0,25 mg di noretindrone acetato, 1 mg di estradiolo con 0,5 mg di noretindrone acetato e 2 mg di estradiolo con 1 mg di noretindrone acetato e placebo). In uno studio europeo (studio UE), 135 donne in postmenopausa (tempo medio dalla menopausa da 8,4 a 9,3 anni) con un’età media di 58 anni sono state randomizzate a 1 mg di estradiolo con 0,25 mg di noretindrone acetato, 1 mg di estradiolo con 0,5 mg di noretindrone acetato e placebo. La BMD è stata misurata utilizzando l’assorbimetria a raggi X a doppia energia (DEXA).

Un riassunto dei risultati che confronta l’estradiolo e l’acetato di noretindrone 1 mg/0,5 mg e l’estradiolo 0,5 mg al placebo dai due studi di prevenzione è mostrato nella tabella 3.

TABELLA 3: VARIAZIONE PERCENTUALE (MEDIA ± SD) NELLA DENSITÀ MINERALE OSSEA (BMD) PER ESTRADIOLO E NORETINDRONE ACETATO 1 MG/0.5 MG E 0.5 MG E2 (Intent to Treat Analys is , Last Observation Carried Forward)

	US Trial			EU Trial
	Placebo (n=37)	0.5 mg E2* (n=31)	Estradiolo e Noretindrone Acetato 1 mg/0.5 mg (n=37)	Placebo (n=40)	Estradiolo e Noretindrone Acetato 1 mg/0,5 mg (n=38)
Spina lombare	-2.1 ± 2.9	2.3 ± 2.8 †	3.8 ± 3.0†	-0.9 ± 4.0	5.4 ± 4.8†
Collo femorale	-2.3 ± 3.4	0.3 ± 2.9 ‡	1.8 ± 4.1†	-1.0 ± 4.6	0.7 ± 6.1
Trocantere femorale	-2.0 ± 4.3	1.7 ± 4.1 §	3.7 ± 4.3†	0,8 ± 6,9	6,3 ± 7,6 t
US = Stati Uniti, EU = Europea * Mentre estradiolo e noretindrone acetato 0.5 mg/0.1 mg non è stato studiato direttamente in questi studi, lo studio americano ha mostrato che l’aggiunta di NETA all’estradiolo migliora l’effetto sulla BMD, quindi i cambiamenti della BMD previsti dal treatmentwith estradiolo e noretindrone acetato 0..5 mg/0.1 mg dovrebbero essere almeno asgreat come osservato con estradiolo 0.5 mg. †Significativamente (p < 0.001) diverso dal placebo ‡Significativamente (p < 0.007) diverso dal placebo §Significativamente (p < 0.002) diverso dal placebo

La differenza complessiva nella variazione percentuale media della BMD nella colonna lombare nello studio americano (1000 mg/giorno di calcio) tra estradiolo e noiretindrone acetato 1 mg/0,5 mg e placebo era del 5,9% e tra estradiolo0,5 mg e placebo era del 4,4%. Nello studio europeo (500 mg/giorno di calcio), la differenza complessiva nella variazione percentuale media della BMD alla colonna lombare era del 6,3%. Estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg e estradiolo 0.5 mg alsoincreased BMD al collo femorale e trocantere femorale rispetto a placebo.The aumento della colonna lombare BMD negli Stati Uniti e studi clinici europei forestradiol e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg e estradiolo 0.5 mg isdisplayed in figura 6.

Figura 6: Variazione percentuale della densità minerale ossea (BMD) ± SEM della colonna vertebrale lombare (L1-L4) per estradiolo e noretindrone acetato 1 mg /0.5 mg ed estradiolo 0.5 mg.5 mg (Intent to Treat Analys is with LastObservation Carried Forward)

†Mentre l’estradiolo e il noretindrone acetato 0,5 mg/0,1 mg non sono stati studiati direttamente in questi studi, lo studio americano ha dimostrato che l’aggiunta diNETA all’estradiolo aumenta l’effetto sulla BMD, quindi i cambiamenti di BMD attesi dal trattamento con estradiolo e noretindrone acetato 0..5 mg/0.1 mg dovrebbe battere almeno grande come osservato con estradiolo 0.5 mg.

Effetto sul turnover osseo

Estradiolo e noretindrone acetato 1 mg/0.5 mg reducedserum e marcatori urinari di turnover osseo con una marcata diminuzione dei marcatori di riassorbimento osseo (ad esempio, urinario piridinolina crosslinks telopeptide del collagene di tipo 1, piridinolina, deossipiridinolina) e in misura minore nella formazione osseamarkers (ad esempio, osteocalcina sierica, osso-specifica fosfatasi alcalina, C-terminale propetide di tipo 1 collagene). La soppressione di turnovermarkers osseo era evidente da 3 mesi e persisteva per tutto il periodo di trattamento di 24 mesi.

Trattamento con 0,5 mg estradiolo diminuito marcatori biochimici di riassorbimento osseo (piridinolina urinaria, deossipiridinolina urinaria) e formazione ossea (fosfatasi alcalina osso-specifica) rispetto al placebo.Queste diminuzioni si è verificato da 6 mesi di trattamento dopo di che i livelli sono stati mantenuti per tutti i 24 mesi.

Women’s Health Initiative Studies

Il WHI ha arruolato un totale di 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sottostudi per valutare i rischi e i benefici dell’uso di estrogeni coniugati orali (CE 0. 625 mg al giorno) da soli o con il placebo.625 mg al giorno) da soli o l’uso di estrogeni coniugati orali (CE 0.625 mg) più medrossiprogesterone acetato (MPA 2.5 mg al giorno) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L’endpoint primario era l’incidenza della malattia coronarica (CHD) (infarto miocardico non fatale (MI), silent MI e morte CHD), all’interno del cancro al seno invasivo come risultato avverso primario studiato. Un “indice globale” includeva la prima comparsa di CHD, cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare (PE), cancro endometriale, cancro colorettale, frattura dell’anca o morte per altra causa. Lo studio non ha valutato gli effetti di CE oCE/MPA sui sintomi della menopausa.

Il sottostudio estrogeno-plus-progestinico è stato interrotto in anticipo.Secondo la regola di arresto predefinita, dopo un follow-up medio di 5,2 anni di trattamento, l’aumento del rischio di cancro al seno e di eventi cardiovascolari ha superato i benefici specificati inclusi nell'”indice globale”. L’eccesso di rischio assoluto di eventi inclusi nell'”indice globale” era 19 per 10.000 donne-anno (RR 1.15, 95% nCI 1.03-1.28).

Per quei risultati inclusi nel WHI “indice globale, “che hanno raggiunto la significatività statistica dopo 5.6 anni di follow-up, i rischi assoluti per 10.000 donne-anno nel gruppo trattato con CE/MPA erano sei più eventi CHD, sette più ictus, dieci più PE e otto più tumori invasivi del seno, mentre le riduzioni di rischio assoluto per 10.000 donne-anno wereseven meno tumori colorettali e cinque meno fratture dell’anca. (Vedi BOXEDWARNINGS, WARNINGS e PRECAUTIONS.)

Risultati del sotto-studio estrogeno-plus-progestinico, cheincludeva 16.608 donne (età media di 63 anni, range 50-79; 83,9% bianco,6.8% nero, 5,4% ispanico, 3,9% altro) sono presentati nella tabella 4 qui sotto:

TABELLA 4 : RISCHIO RELATIVO E ASSOLUTO VISTO NEL SOTTOSTUDIO ESTROGENO-PLUS-PROGESTINA DI WHI AD UNA MEDIA DI 5.6 ANNI*

Evento	Rischio relativo CE/MPA vs. Placebo (95% nCI†)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Rischio assoluto per 10.000 donne-anno
eventi CHD	1.24 (1.00-1.54)	39	33
Miracolo non fatale	1.28 (1.00-1.63)	31	25
Morte per CHD	1.10 (0.70-1.75)	8	8
Tutti gli infarti	1.31 (1.02-1.68)	31	24
Ischemic stroke	1.44 (1.09-1.90)	26	18
Trombosi venosa profonda	1.95 (1.43-2.67)	26	13
Embolia polmonare	2,13 (1,45-3,11)	18	8
Cancro al seno invasivo‡	1.24 (1,01-1,54)	41	33
Cancro colorettale invasivo	0.56 (0,38-0,81)	9	16
Cancro endometriale	0,81 (0,48-1.36)	6	7
Cancro cervicale	1.44 (0.47-4.42)	2	1
Frattura dell’anca	0.67 (0.47-0.96)	11	16
Fratture vertebrali	0,65 (0,46-0,92)	11	17
Fratture braccio/polso inferiore	0.71 (0,59-0,85)	44	62
Fratture totali	0,76 (0,69-0.83)	152	199
*I risultati si basano su dati aggiudicati a livello centrale. I dati sulla mortalità non facevano parte dei dati aggiudicati; tuttavia, i dati a 5,2 anni di follow-up non hanno mostrato differenze tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause (RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18). †Intervalli di confidenza nominali non aggiustati per gli sguardi multipli e i confronti multipli. ‡Include il cancro al seno metastatico e non metastatico, con l’eccezione del cancro al seno insitu.

Il sotto-studio sugli estrogeni soli è stato anche interrotto presto perché è stato osservato un aumento del rischio di ictus, ed è stato ritenuto che non si sarebbero ottenute ulteriori informazioni sui rischi e benefici degli estrogeni soli negli endpoint primari predeterminati. I risultati dello studio secondario con estrogeni, che comprendeva 10.739 donne (età media di 63 anni, range 50-79; 75,3% bianco, 15,1% nero, 6,1% ispanico, 3,6% altro), dopo un follow-up medio di 6,8 anni sono presentati nella tabella 5 di seguito.

TABELLA 5 : RISCHIO RELATIVO E ASSOLUTO RISULTATO NEL SOTTOSTUDIO ESTROGENO-ALONE DI WHI*

Evento	Rischio relativo CE vs.Placebo (95% nCI* )	CE n = 5.310	Placebo n = 5.429
		Rischio assoluto per 10.000 donne-anno
Eventi CHD† MI non fatale† morte CHD†	0.95 (0.79-1.16)	53	56
	0.91 (0.731.14)	40	43
	1.01 (0.711.43)	16	16
Stroke‡	1.39 (1.101.77)	44	32
Trombosi venosa profonda†,§	1.47 (1.062.06)	23	15
Embolia polmonare‡	1.37 (0.90-2.07)	14	10
Cancro al seno invasivo‡	0,80 (0,621.04)	28	34
Cancro del colon-retto‡	1.08 (0.751.55)	17	16
Frattura dell’anca‡	0.61 (0.410.91)	11	17
Fratture vertebrali‡,§	0,62 (0,420,93)	11	17
Fratture totali‡,§	0.70 (0,630,79)	139	195
Morte per altre cause‡,¶	1.08 (0,881,32)	53	50
Mortalità complessiva‡,§	1.04 (0,881,22)	81	78
Indice globale‡,#	1,01 (0,911.12)	192	190
*Intervalli di confidenza nominali non aggiustati per multiplelooks e confronti multipli. †I risultati sono basati su dati aggiudicati a livello centrale per un follow-up medio di 7,1 anni. ‡I risultati sono basati su un follow-up medio di 6,8 anni. §Non incluso nell’indice globale. ¶Tutti i decessi, tranne quelli per cancro al seno o colorettale, CHD definito/probabile, PE o malattia cerebrovascolare. #Un sottoinsieme degli eventi è stato combinato in un “indice globale”, definito come la più recente comparsa di eventi CHD, cancro al seno invasivo, ictus, embolia polmonare, cancro colorettale, frattura dell’anca o morte per altre cause.

Per quei risultati inclusi nel WHI “indice globale” che ha raggiunto la significatività statistica, l’eccesso di rischio assoluto per 10.000 donne-anno nel gruppo trattato con estrogeni da soli era 12 più ictus, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 donne-anno era sei fratture dell’anca in meno.Il rischio assoluto in eccesso di eventi inclusi nel “indice globale” era an-significativo due eventi per 10.000 donne-anno. Non c’era differenza tra i gruppi in termini di mortalità per tutte le cause. (Vedi BOXED WARNINGS, WARNINGS, and PRECAUTIONS.)

I risultati finali aggiunti per gli eventi CHD dal sotto-studio sugli estrogeni da soli, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, non hanno riportato alcuna differenza complessiva per gli eventi CHD primari (MI non fatale, MI silente e morte CHD) nelle donne che ricevono CE da solo rispetto al placebo (vedi TABELLA 5).

Women’s Health Initiative Memory Study

L’estrogeno più progestinico Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) sotto-studio del WHI ha arruolato 4.532 donne in postmenopausa prevalentemente sane di 65 anni e più (47%, età 65-69 anni, 35%, età 70-74 anni, 18%, 75 anni e più) per valutare gli effetti di CE 0. 625 mg più MPA 2,5.625 mg più MPA 2,5 mg al giorno sull’incidenza di demenza probabile (risultato primario) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di quattro anni, 40 donne nel gruppo estrogeni-plus-progestinici (45 per 10.000 donne-anno) e 21 nel gruppo placebog (22 per 10.000 donne-anno) sono stati diagnosticati con demenza probabile. Il rischio relativo di demenza probabile nel gruppo di terapia ormonale era 2.05 (95% CI,1.21-3.48) rispetto al placebo. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani. (Vedi BOXED WARNINGS Cardiovascular And Other Risks, WARNINGS, Dementia, and PRECAUTIONS, Geriatricuse.)

The estrogen-alone WHIMS, a sub-study of the WHI study,enrolled 2,947 predominantly healthy postmenopausal women 65 years of age andolder (45%, age 65 to 69 years, 36%, age 70 to 74 years, 19%, 75 years of ageand older) to evaluate the effects of conjugated estrogens (CE 0.625 mg) sull’incidenza di demenza probabile (risultato primario) rispetto al placebo.

Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, 28 donne nel gruppo estrogeni-alone (37 per 10.000 donne-anno) e 19 nel gruppo placebo (25 per 10.000 donne-anno) sono stati diagnosticati con demenza probabile. Il rischio relativo di demenza probabile nel gruppo estrogeno-alone era 1.49 (95% CI 0.83- 2.66) rispetto al placebo.

Quando i dati delle due popolazioni sono stati riuniti come previsto nel protocollo WHIMS, il rischio relativo complessivo riportato per demenza probabile era 1.76 (95% CI 1.19-2.60). Le differenze tra i gruppi sono diventate evidenti nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne più giovani in postmenopausa. (Vedere AVVERTENZE RIQUADRATE, AVVERTENZE, Demenza, e PRECAUZIONI, Uso geriatrico.)

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