Abstract

Il microchimerismo è definito come la presenza di due popolazioni cellulari geneticamente distinte nello stesso individuo. Può derivare da diverse cause tra cui il trasferimento bidirezionale di cellule tra madre e feto durante la gravidanza, il trasferimento da gemello a gemello nell’utero, dal trapianto di organi e dalla trasfusione di sangue. Recentemente, gli scienziati hanno trovato cellule fetali maschili di decenni prima incorporate nei tessuti e negli organi di alcune donne con malattie autoimmuni. Il significato di queste scoperte in relazione alle implicazioni reali o potenziali per la salute nelle malattie autoimmuni, nelle reazioni di graft-versus-host e nelle complicazioni trasfusionali è discusso qui.

1. Microchimerismo

Il microchimerismo è definito come la presenza di basse concentrazioni di due popolazioni cellulari geneticamente distinte nello stesso individuo. Può derivare da diverse cause tra cui il trasferimento bidirezionale di cellule tra madre e feto durante la gravidanza, il trasferimento da gemello a gemello nell’utero, dal trapianto di organi e dalla trasfusione di sangue. Recentemente, c’è stato un crescente interesse per il microchimerismo fetomaterno in relazione alle implicazioni reali o potenziali per la salute nelle malattie autoimmuni, nelle reazioni graft-versus-host e nelle complicazioni trasfusionali (vedi Figura 1).

Lo scambio cellulare fetale e materno è comune nella gravidanza. Ora sappiamo che la placenta non è una barriera immunologicamente inerte, ma piuttosto, permette il trasporto reciproco di cellule materne e fetali in uno stato di tolleranza reciproca durante la gestazione. Per sviluppare il microchimerismo, non è necessario continuare una gravidanza e partorire un bambino. Le interruzioni precoci dell’aborto chirurgico possono consegnare fino a 500.000 cellule fetali nucleate nella circolazione della donna. Il microchimerismo fetale nel sangue e nei tessuti materni è tipicamente identificato utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) per identificare le sequenze di DNA del cromosoma Y nella madre. Il microchimerismo non richiede che il feto sia maschio, ma è più facile distinguere il cromosoma Y come biomarcatore. È interessante notare che il microchimerismo maschile è stato trovato in un quinto delle donne senza nascite maschili. Questo può avvenire in diversi modi, tra cui l’aborto precoce di un embrione maschio, un gemello maschio scomparso, il trasferimento di cellule maschili da un fratello maggiore attraverso la circolazione materna ad una gravidanza successiva, o una possibilità ancora inesplorata, quella del DNA maschile trasferito nella circolazione della donna da un rapporto sessuale. Le cellule fetali maschili sembrano avere una maggiore antigenicità nelle femmine. Durante la gravidanza, la donna affronta una sfida immunologica, perché il feto porta i geni paterni, alcuni dei quali sono espressi sulla superficie cellulare e possono provocare potenti risposte allogene. Tuttavia, nonostante queste differenze immunologiche cellulari, il rigetto del feto non si verifica frequentemente.

1.1. Il ruolo degli antigeni leucocitari umani (HLA)

Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) è il programma spyware antivirale del corpo che risiede sul cromosoma 6. L’MHC contiene geni che sono coinvolti nel riconoscimento del sé dal non sé e comprendono i geni dell’antigene leucocitario umano (HLA). Il sistema HLA contiene oltre 200 geni, 40 dei quali sono coinvolti nella codifica degli antigeni leucocitari. L’HLA consiste di due classi diverse, ciascuna con funzioni distinte. Gli antigeni di classe I (A, B e C) presentano antigeni che invadono le cellule; gli antigeni di classe II (DR, DP e DQ) presentano antigeni per cui i linfociti T possono determinare se devono aiutare le cellule B a produrre più anticorpi contro un particolare antigene.

I geni HLA tendono ad essere ereditati in gruppo, uno dalla madre e uno dal padre. Le proteine codificate da HLA sono le proteine sulla parte esterna delle cellule del corpo che sono uniche per una persona. Il sistema HLA è coinvolto in diverse condizioni cliniche come il rigetto degli organi nei trapianti, la morte per infezione nell’immunodeficienza, la cirrosi epatica causata dal sovraccarico di ferro e le malattie autoimmuni. Questo è il motivo per cui i donatori sono abbinati agli alleli di istocompatibilità maggiori (HLA-A,B,DR) nei trapianti di cellule staminali. Tuttavia, gli antigeni minori di istocompatibilità, come l’antigene H-Y, possono giocare un po’ di più nella malattia e nel rigetto del trapianto di quanto si pensasse in precedenza.

1.2. Il cromosoma Y e l’antigene H-Y

Nel feto geneticamente maschio, il cromosoma Y contiene un gene che codifica per una proteina chiamata antigene H-Y. Quando inizia la secrezione dell’antigene H-Y, le gonadi primordiali diventano testicoli. Senza un cromosoma Y, non c’è proteina H-Y e le gonadi primordiali diventano ovaie. H-Y è un antigene minore di istocompatibilità presente su tutte le cellule maschili che è ampiamente conservato nell’evoluzione. È stato rilevato in cellule di tutte le specie di mammiferi esaminate. Il gene per l’antigene H-Y si trova sul braccio corto del cromosoma Y. I maschi sviluppano la tolleranza a questi antigeni self, ma le cellule T femminili sono in grado di riconoscere i peptidi derivati dalle proteine H-Y dopo il trapianto. I trapianti non corrispondenti al sesso possono provocare un’importante attivazione del sistema immunitario anche in presenza di allotrapianti HLA-identici. Il rischio di rigetto è molto maggiore con gli innesti di organi solidi maschili in riceventi femminili.

Anche se lo scambio di cellule materne fetali è comune a tutte le gravidanze, sembra che ci siano maggiori livelli di immunocomplessi nel siero dei neonati maschi che nelle neonate femmine. Questo può accadere perché le donne che hanno partorito figli maschi possono produrre anticorpi contro le proteine H-Y. Nelle successive gravidanze con maschi, questi anticorpi possono attraversare la placenta e reagire con l’antigene H-Y circolante e formare immunocomplessi. Uno dei fattori che aumentano la graft-versus-host disease nel trapianto allogenico di cellule staminali è l’uso di femmine multiparo come donatrici. È stato riportato che cellule progenitrici fetali maschili sono state rilevate fino a 27 anni dopo il parto. Questo fenomeno, tuttavia, non è evidente in tutte le donne né in tutta la prole maschile.

I risultati di uno studio condotto in un ospedale di Londra hanno rivelato che le donne che hanno sviluppato anticorpi citotossici durante la loro prima gravidanza hanno avuto un numero significativamente maggiore di bambini maschi, suggerendo che il feto maschio è più fortemente antigenico della femmina. In secondo luogo, hanno notato che nelle donne con anticorpi, la proporzione di nascite maschili è diminuita con l’aumentare della parità, il che implica che una volta che la sensibilizzazione ha luogo, l’anticorpo o qualche fattore correlato opera selettivamente a favore del feto femminile. L’alloimmunizzazione fetomaterna dei globuli rossi, una condizione che colpisce una gravidanza su mille, comporta la predominanza maschile tra i neonati D+ che stimolano le alloimmunizzazioni nelle loro madri D. I neonati maschi hanno valori di emoglobina ed ematocrito più bassi e richiedono più trasfusioni intrauterine e intravascolari.

1.3. Microchimerismo fetale e malattia autoimmune

Circa l’80% di tutte le persone con malattie autoimmuni sono donne. Sono state proposte diverse ipotesi per spiegare le ragioni della differenza di genere, come gli ormoni o le risposte immunitarie più forti nelle donne. La sclerosi sistemica progressiva (PSS), nota anche come sclerodermia, è una malattia autoimmune che colpisce principalmente le donne negli anni post-partum e ha una sorprendente somiglianza con la malattia da innesto contro l’ospite. La malattia da trapianto contro l’ospite si verifica spesso dopo il trapianto di cellule staminali. La sua manifestazione clinica può causare danni al fegato, al tratto gastrointestinale, alla pelle e alle mucose, tra gli altri sistemi corporei. Assomiglia anche a una serie di malattie autoimmuni che si verificano spontaneamente, tra cui la sindrome di Sjogren, la cirrosi biliare primaria e il lupus eritematoso sistemico. I ricercatori hanno iniziato a guardare l’associazione del microchimerismo in alcune malattie autoimmuni che colpiscono principalmente le donne.

Il primo studio che ha indagato il microchimerismo acquisito naturalmente nella malattia autoimmune è stato uno studio prospettico, in cieco, del microchimerismo fetale in donne con PSS. Lo studio ha utilizzato un test quantitativo per verificare la presenza di DNA maschile in donne con PSS e donne sane che avevano dato alla luce almeno un figlio. I livelli di DNA erano significativamente più alti nelle donne con PSS rispetto alle donne sane. Alcune donne con PSS che avevano dato alla luce un bambino maschio decenni prima avevano risultati pari al quartile più alto del test utilizzato per testare le donne attualmente incinte di un feto maschio sano. Il DNA maschile è stato trovato da 1 a 27 anni dopo il parto in sei a otto donne con PSS che avevano figli maschi. Allo stesso modo, le donne con PSS che avevano dato alla luce almeno un figlio avevano maggiori quantità di DNA maschile rispetto alle donne sane e avevano DNA maschile estraibile nelle lesioni cutanee .

Questi risultati hanno inaugurato una serie di studi che suggeriscono che, poiché la maggior parte delle malattie autoimmuni si sono verificate nelle donne, forse le cellule fetali hanno giocato un ruolo. Anche se molti di questi studi hanno osservato la presenza di cellule fetali maschili nelle donne con la malattia, spesso le scoperte simili sono state trovate nei gruppi di controllo. Per esempio, uno studio su 22 donne con lupus eritematoso sistemico (SLE) e un gruppo di controllo sano non ha trovato alcuna differenza nella quantità o prevalenza di cellule fetali maschili. Le cellule microchimeriche maschili sono state trovate ugualmente nel 50% delle donne del gruppo di pazienti e nel 50% del gruppo di controllo. L’attività della malattia non sembra essere correlata al microchimerismo. Tuttavia, i pazienti con una storia di nefrite lupica avevano un numero medio più elevato di cellule fetali rispetto ai pazienti senza tale storia.

La tiroidite di Hashimoto è una malattia autoimmune ritenuta la causa più comune di ipotiroidismo primario. Si verifica principalmente nelle donne tra i 45 e i 65 anni e ha una serie di sintomi tra cui aumento di peso, depressione, affaticamento, mania, perdita di memoria, attacchi di panico e perdita di capelli. Utilizzando campioni di ghiandola tiroidea da 21 pazienti con tiroidite di Hashimoto, 18 pazienti con gozzo multinodulare e 17 donne con ghiandole tiroidee normali (campioni autoptici), i ricercatori hanno trovato il DNA del cromosoma Y in 8 delle 21 donne con la malattia di Hashimoto, 1 su 18 donne del gruppo multinodulare e nessuna delle 17 tiroidi sane.

La sindrome di Sjogren è una malattia autoimmune caratterizzata da bocca e occhi secchi che può colpire anche altre parti del corpo. Si verifica più frequentemente nelle donne oltre i 40 anni di età. Il microchimerismo fetale era l’obiettivo di uno studio su 56 donne con la sindrome di Sjogren, 42 delle quali avevano almeno un figlio maschio. Ogni soggetto aveva il suo sangue periferico, le ghiandole salivari labiali e i fluidi broncoalveolari campionati. È stato dimostrato che il DNA maschile è presente nel 29% delle ghiandole salivari e nel 22% dei campioni polmonari di pazienti donne con Sjogren. Nessuno di questi soggetti aveva una storia di trasfusione di sangue. La sequenza PCR del cromosoma maschile non è stata rilevata nei campioni dei controlli. Quattro dei soggetti che avevano più di 60 anni avevano cellule fetali rilevabili nel loro sangue periferico fino a 27 anni dopo il parto. Un soggetto che è risultato positivo per il DNA maschile non ha avuto un figlio maschio o una storia di aborto. Tuttavia, ha avuto una storia di trasfusione di sangue cinque anni prima dello studio. È probabile che il DNA maschile sia derivato da una o più trasfusioni nel suo passato.

Esempi di malattie autoimmuni in cui sono stati rilevati cromosomi Y fetali decenni dopo la gravidanza:
(i)sclerosi sistemica progressiva,(ii)tiroidite di Hashimoto,(iii)lupus eritematoso sistemico,(iv)sindrome di Sjogren.

1.4. Microchimerismo e trasfusioni di sangue

Il microchimerismo da prodotti ematici cellulari non leucocoredotti è stato trovato per persistere da mesi ad anni dopo la trasfusione. È stato precedentemente dimostrato che in pazienti traumatizzati a cui sono state somministrate almeno due unità di globuli rossi non leucoridotti, i leucociti del donatore diminuiscono notevolmente per i primi 3 giorni dopo la trasfusione per poi aumentare di dieci volte il quarto giorno, seguito da un calo secondario delle cellule del donatore dal quinto al settimo giorno. Uno studio successivo ha scoperto che la metà dei pazienti traumatizzati che hanno ricevuto trasfusioni di sangue leucoridotto avevano popolazioni di cellule microchimeriche rilevabili per 2 o 3 anni dopo la trasfusione. Delle caratteristiche studiate che potrebbero spiegare il microchimerismo persistente, solo l’età dell’unità trasfusa era correlata.

La lesione polmonare acuta legata alla trasfusione (TRALI) è la causa più frequente di morte per sangue e prodotti derivati dal sangue negli Stati Uniti. È ampiamente accettato che la reazione legata alla trasfusione deriva probabilmente da una reattività anticorpale antigenica tra il plasma del donatore e le cellule del sangue del ricevente o viceversa. Gli anticorpi riconoscono obiettivi sui globuli bianchi del ricevente, compresi gli antigeni HLA di classe I e II. Si pensa che le gravidanze siano la fonte principale di alloanticorpi, sebbene anche le trasfusioni precedenti del donatore possano avere un ruolo.

In due casi presentati da medici francesi, le reazioni TRALI si sono verificate dopo la trasfusione di prodotti provenienti da donne pluripare. I riceventi hanno sviluppato forti alloanticorpi contro gli antigeni HLA di classe I e II presenti sulle cellule somatiche dei mariti delle donatrici e condivisi dai rispettivi riceventi. La tipizzazione dei mariti si è rivelata utile per identificare la specificità coinvolta nel TRALI. Proprio come un trapianto di organi solidi HLA identico al sesso da maschio a femmina può finire in rigetto, un’interazione simile può essere responsabile delle reazioni TRALI con donatrici multiparo che sono state incinte di figli maschi e sono, quindi, microchimeriche per l’antigene H-Y.

2. Discussione

La ricerca sul microchimerismo, e più specificamente sul microchimerismo fetomaterno, è ancora nella sua infanzia. La letteratura non è progredita significativamente oltre un ruolo speculativo per l’esistenza a lungo termine delle cellule fetali nelle donne con malattie autoimmuni. La giuria è ancora fuori sulla relazione che il microchimerismo fetomaterno può giocare nella malattia. Dal momento che quasi tutti gli studi hanno trovato un livello significativo di femmine normali con microchimerismo, alcuni ricercatori hanno suggerito che le popolazioni di cellule microchimeriche che si verificano come risultato della gravidanza possono avere proprietà simili alle cellule staminali che possono concentrarsi su organi e tessuti danneggiati e differenziarsi come parte della risposta di riparazione materna.

Come le malattie cardiovascolari hanno sostituito le malattie infettive con l’introduzione della penicillina negli anni ’50, i disturbi di origine genetica sono ora tra le afflizioni più diffuse della società contemporanea. Poiché i test genetici diventano parte integrante della cura del paziente, gli infermieri saranno necessari per fornire educazione, consulenza e servizi di follow-up. Le nuove scoperte genetiche genereranno la necessità di ripensare il paradigma infermieristico in relazione all’educazione, alla pratica e alla ricerca. Man mano che la conoscenza del microchimerismo e di altre malattie basate sulla genetica si espande, gli infermieri si troveranno di fronte a come gestire le nuove informazioni e le sfide che porteranno.

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I risultati e le conclusioni di questo articolo non sono stati precedentemente diffusi dalla Food and Drug Administration e non devono essere interpretati per rappresentare alcuna determinazione o politica dell’Agenzia.