EFFETTI COLLATERALI

Esperienza negli studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un vaccino non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro vaccino e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Studi di vaccinazione primaria

Bambini dai 2 ai 23 mesi

La sicurezza di MENVEO nei neonati vaccinati a 2, 4, 6 e 12 mesi di età è stata valutata in 3 studi clinici randomizzati multicentrici1-3 condotti negli Stati Uniti, Australia, Canada, Taiwan e diversi paesi dell’America Latina in cui 8.735 neonati hanno ricevuto almeno 1 dose di MENVEO e i vaccini di routine per bambini (tossoide difterico, pertosse acellulare, tossoide tetanico, polio inattivata di tipo 1, 2 e 3, epatite B, antigeni Haemophilus influenzae tipo b (Hib), rotavirus pentavalente e pneumococco coniugato 7-valente). Con la dose 4 di MENVEO, i bambini hanno ricevuto in concomitanza i seguenti vaccini: Coniugato pneumococcico 7-valente; morbillo, parotite, rosolia e varicella; ed epatite A inattivata. Un totale di 2.864 bambini in questi studi ha ricevuto solo i vaccini di routine per bambini. I bambini che hanno ricevuto MENVEO erano caucasici (33%), ispanici (44%), afroamericani (8%), asiatici (8%) e di altri gruppi razziali/etnici (7%); il 51% erano maschi, con un’età media di 65,1 giorni (deviazione standard: 7.5 giorni) al momento della prima vaccinazione.

I dati di sicurezza per la somministrazione di 2 dosi di MENVEO in bambini dai 6 ai 23 mesi sono disponibili da 3 studi randomizzati1,4,5 condotti negli Stati Uniti, America Latina e Canada, di cui uno studio statunitense ha affrontato specificamente la sicurezza di MENVEO somministrato in concomitanza con il vaccino contro morbillo, parotite, rosolia e varicella (MMRV). I 1.985 neonati e bambini più grandi che hanno ricevuto 2 dosi di MENVEO erano caucasici (49%), ispanici (32%), afroamericani (11%) e di altri gruppi razziali/etnici (8%), 51% maschi, con un’età media di 10,1 mesi (SD: 2,0 mesi).

Bambini dai 2 ai 10 anni

La sicurezza di MENVEO nei bambini dai 2 ai 10 anni è stata valutata in 4 studi clinici6-9 condotti in Nord America (66%), America Latina (28%) ed Europa (6%) in cui 3.181 soggetti hanno ricevuto MENVEO e 2.116 soggetti hanno ricevuto il vaccino di confronto (il vaccino di riferimento),116 soggetti hanno ricevuto vaccini di confronto (vaccino polisaccaridico meningococcico, gruppi A, C, Y e W-135 combinato – MENOMUNE, Sanofi Pasteur, o vaccino coniugato polisaccaridico meningococcico (gruppi A, C, Y e W-135) contro il tossoide difterico – MENACTRA, Sanofi Pasteur). I soggetti dai 2 ai 10 anni che hanno ricevuto MENVEO erano caucasici (69%), ispanici (13%), afroamericani (7%) e di altri gruppi razziali/etnici (6%), 51% maschi, con un’età media di 5,2 anni. La sicurezza di una seconda dose di MENVEO somministrata 2 mesi dopo la prima dose è stata studiata in 351 bambini dai 2 ai 5 anni.

Adolescenti e adulti

La sicurezza di MENVEO in individui dagli 11 ai 55 anni è stata valutata in 5 studi clinici randomizzati e controllati10-14 in cui 6.185 partecipanti hanno ricevuto MENVEO da solo (5.286 partecipanti), MENVEO in concomitanza con altri vaccini (899 partecipanti), o un vaccino di confronto autorizzato negli Stati Uniti (1,2 milioni).USA (1.966 partecipanti). Negli studi concomitanti11,14 MENVEO è stato somministrato con vaccini contenenti: tossoide tetanico, tossoide difterico e pertosse (Tdap), o Tdap con papillomavirus umano (HPV). Il vaccino di confronto era MENOMUNE (209 partecipanti) o MENACTRA (1.757 partecipanti). Gli studi sono stati condotti in Nord America (46%), America Latina (41%) ed Europa (13%). In 2 degli studi, i soggetti hanno ricevuto la vaccinazione concomitante con Tdap o con Tdap più HPV. Nel complesso, i soggetti erano caucasici (50%), seguiti da ispanici (40%), afroamericani (7%) e altri gruppi razziali/etnici (3%). Tra i destinatari di MENVEO, il 61%, il 17% e il 22% appartenevano rispettivamente ai gruppi di età tra gli 11 e i 18 anni, tra i 19 e i 34 anni e tra i 35 e i 55 anni, con un’età media di 23,5 anni (SD: 12,9 anni). Tra i destinatari di MENACTRA, il 31%, il 32% e il 37% appartenevano rispettivamente ai gruppi di età tra gli 11 e i 18 anni, tra i 19 e i 34 anni e tra i 35 e i 55 anni, con un’età media di 29,2 anni (DS: 13,4 anni). Tra i destinatari del MENOMUNE, il 100% era nel gruppo di età da 11 a 18 anni, e l’età media era di 14,2 anni (SD: 1,8 anni).

Studio di vaccinazione di richiamo

In uno studio multicentrico, in aperto (NCT02986854)15 condotto negli Stati Uniti, 601 soggetti di età compresa tra 15 e 51 anni hanno ricevuto una singola dose di richiamo di MENVEO da 4 a 6 anni dopo una precedente vaccinazione con MENVEO (n = 301; età mediana: 16 anni) o MENACTRA (n = 300; età mediana: 16 anni). In tutti i gruppi di richiamo di MENVEO, l’81% dei soggetti erano bianchi e il 50% erano donne.

Nella maggior parte degli studi, le reazioni avverse locali e sistemiche sollecitate sono state monitorate quotidianamente per 7 giorni dopo ogni (una o più) vaccinazione e registrate su una scheda diario. I partecipanti sono stati monitorati per eventi avversi non richiesti che includevano eventi avversi che richiedevano una visita medica o una visita al Dipartimento di Emergenza (cioè, assistiti da un medico) o che hanno portato al ritiro di un soggetto dallo studio. Tra i bambini, gli adolescenti e gli adulti di età compresa tra 2 e 55 anni, gli eventi avversi significativi dal punto di vista medico e gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati monitorati per 6 mesi dopo la vaccinazione. Negli studi su neonati e bambini di età compresa tra 2 e 23 mesi, sono stati raccolti tutti gli eventi avversi significativi dal punto di vista medico o tutti gli eventi avversi significativi dal punto di vista medico nel periodo tra la/e dose/e del neonato e le dosi del bambino e durante il periodo di 6 mesi dopo la dose del bambino.

Reazioni avverse sollecitate negli studi di vaccinazione primaria

Le frequenze riportate di reazioni avverse locali e sistemiche sollecitate dai neonati statunitensi nel più grande studio multinazionale sulla sicurezza di MENVEO2 sono presentate nella tabella 1. Tra i partecipanti statunitensi del gruppo che ha ricevuto MENVEO con i vaccini di routine, il 51% era di sesso femminile; il 64% era caucasico, il 12% era afroamericano, il 15% era ispanico, il 2% era asiatico e il 7% apparteneva ad altri gruppi razziali/etnici.

Nei neonati che iniziano la vaccinazione a 2 mesi di età e ricevono la serie di 4 dosi, le reazioni avverse comuni sollecitate (≥10%) sono state tenerezza (24% a 41%) ed eritema al sito di iniezione (11% a 15%), irritabilità (dal 42% al 57%), sonnolenza (dal 29% al 50%), pianto persistente (dal 21% al 41%), cambiamento delle abitudini alimentari (dal 17% al 23%), vomito (dal 5% all’11%) e diarrea (dall’8% al 16%). I tassi di reazioni avverse sollecitate riportati per i soggetti di età pari o superiore a 2 mesi che hanno ricevuto MENVEO con i vaccini di routine a 2, 4, 6 e 12 mesi di età erano comparabili ai tassi tra i soggetti che hanno ricevuto solo i vaccini di routine.

Tabella 1: Tassi di reazioni avverse segnalate negli Stati Uniti nei neonati di età pari o superiore a 2 mesi durante i 7 giorni successivi a ciascuna vaccinazione di MENVEO somministrata con i vaccini di routine per neonati/adolescenti o con i soli vaccini di routine per neonati/adolescenti a 2, 4, 6 e 12 mesi di età, e 12 mesi di età

Reazioni avverse	Dose 1		Dose 2		Dose 3		Dose 4
	MENVEO con Routineb %	Vaccini di routineb %	MENVEO con Routineb %	Vaccini di routineb %	MENVEO con Routineb %	Vaccini di routineb %	MENVEO con Routineb %	Vaccini di routineb %
Reazioni avverse localic	n = 1,250-1,252	n = 428	n = 1,205-1,207	n = 399	n = 1,056-1,058	n = 351-352	n = 1,054-1,055	n = 334-337
Tendenza, qualsiasi	41	45	31	36	24	32	29	39
Tendenza, reciso	3	5	2	2	1	3	1	1
Eritema, qualsiasi	11	14	12	21	14	23	15	25
Eritema, >50 mm	<1	<1	0	0	0	0	0	0
Induration, qualsiasi	8	16	9	17	8	19	8	21
Indurazione, >50 mm	0	<1	0	0	0	0	0	0
Reazioni avverse sistemiche	n = 1,246-1,251	n = 427-428	n = 1,119-1,202	n = 396-398	n = 1,050-1,057	n = 349-350	n = 1,054-1,056	n = 333-337
Irritabilità, qualsiasi	57	59	48		42	38	43	42
Irritabilità, gravee	2	2	1	3	1	1	2	1
Sonno, qualsiasi	50	50	37	36	30	30	29	27
Sonnolenza, gravef	2	1	1	1	<1	<1	1	0
Persistente pianto, qualsiasi	41	38	28	24	22	17	21	18
Pianto persistente, ≥3 ore	2	2	2	2	1	1	1	1
Cambio delle abitudini alimentari, qualsiasi	23	24	18	17	17	13	19	16
Cambiamento delle abitudini alimentari, severeg	1	1	1	1	1	<1	1	0
Vomito, qualsiasi	11	9	7	6	6	4	5	4
Vomito, grave	<1	0	<1	0	<1	0	<1	0
Diarrea, qualsiasi	16	11	11	8	8	6	13	9
Diarrea, gravei	<1	<1	<1	<1	1	<1	1	1	1
Rashj	3	3	3	4	3	4	4	3
Febbra ≥38.0°Ck	3	2	4	6	7	6	9	7
Febbra 38.0-38.9°C	3	2	4	5	7	6	6	5
Febbra 39.0-39.9°C	0	0	1	1	<1	0	2	2
Febbra ≥40.0°C	0	<1	0	<1	0	0	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00806195.2 n = Numero di soggetti che hanno completato la scheda diario per un dato sintomo alla vaccinazione specificata. a Sottopopolazione di sicurezza As-Treated = bambini statunitensi che hanno ricevuto almeno 1 dose di vaccino dello studio e le cui schede di diario sono state completate secondo il protocollo e restituite al sito. b I vaccini di routine per neonati/infanti includono DTaP-IPV-Hib e PCV7 alle dosi 1, 2, 3, e PCV7, MMRV, e vaccini contro l’epatite A alla dose 4. I vaccini HBV e rotavirus erano consentiti secondo le raccomandazioni dell’Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). c È stata valutata la reattogenicità locale di MENVEO e PCV7. d Tenerezza, grave = piangeva quando l’arto iniettato veniva spostato. e Irritabilità, grave = incapace di consolare. f Sonnolenza, grave = Dorme per la maggior parte del tempo, difficile da svegliare. g Cambiamento nelle abitudini alimentari, grave = Ha saltato >2 poppate. h Vomito, grave = Poca/nessuna assunzione per un tempo più prolungato. i Diarrea, grave = ≥6 feci liquide, nessuna consistenza solida. j L’eruzione cutanea è stata valutata solo come presente o non presente, senza una classificazione per la gravità. k Temperatura ascellare.

La sicurezza di una seconda dose di MENVEO somministrata a 12 mesi di età in concomitanza con MMRV è stata studiata in uno studio randomizzato, controllato, multicentrico5 condotto negli Stati Uniti.I tassi di reazioni avverse sollecitate riportati erano comparabili tra il gruppo somministrato in concomitanza (MENVEO con MMRV) e il gruppo che aveva ricevuto solo MMRV o MENVEO da solo. La frequenza e la gravità delle reazioni locali e sistemiche sollecitate che si sono verificate entro 7 giorni dalla vaccinazione a 12 mesi di età sono mostrate nella tabella 2. Nei soggetti che hanno ricevuto sia MENVEO che MMRV a 12 mesi di età, le reazioni locali in entrambi i siti di iniezione sono state valutate separatamente. Le misurazioni della temperatura corporea sono state raccolte per 28 giorni dopo la visita a 12 mesi di età, quando il MMRV è stato somministrato ai vaccinati. Le reazioni avverse comuni sollecitate (≥10%) tra i bambini che hanno iniziato la vaccinazione a 7 mesi fino a 23 mesi di età e che hanno ricevuto la serie di 2 dosi erano tenerezza (10% a 16%) ed eritema al sito di iniezione (12% a 15%), irritabilità (27% a 40%), sonnolenza (17% a 29%), pianto persistente (12% a 21%), cambiamento nelle abitudini alimentari (12% a 20%), e diarrea (10% a 16%). Un esame del profilo della febbre durante questo periodo ha mostrato che MENVEO somministrato con MMRV non ha aumentato la frequenza o l’intensità della febbre sopra quella osservata per il gruppo MMRV-only.

Tabella 2: Tassi di reazioni avverse segnalate negli Stati Uniti Bambini piccoli durante i 7 giorni successivi alla vaccinazione con MENVEO somministrato a 7-9 mesi e 12 mesi di età, MENVEO somministrato da solo a 7-9 mesi e con MMRV a 12 mesi di età, e MMRV somministrato da solo a 12 mesi di etàa

Reazioni avverse	MENVEO		MENVEO + MMRV		MMRV
	MENVEO 7-9 Mesi %	MENVEO 12 Mesi %	MENVEO 7-9 Mesi %	MENVEO con MMRV 12 Mesi %	MMRV 12 Mesi %
Reazioni Avverse Locali- MENVEO	n = 460-462	n = 381-384	n = 430-434	n = 386-387
Tendenza, qualsiasi	11	10	11	16	N/A
Tendenza, graveb	<1	<1	0	N/A
Eritema, qualsiasi	15	13	13	12	N/A
Eritema, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Indurazione, qualsiasi	8	8	7	8	N/A
Indurazione, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Reazioni avverse locali- MMRV				n = 382-383	n = 518-520
Tendenza, qualsiasi	N/A	N/A	N/A	16	19
Tendenza, graveb	N/A	N/A	N/A	0	<1
Eritema, qualsiasi	N/A	N/A	N/A	15	14
Eritema, >50 mm	N/A	N/A	N/A	1	<1
Indurazione, qualsiasi	N/A	N/A	N/A	13	8
Indurazione, >50 mm	N/A	N/A	N/A	<1	0
Reazioni avverse sistemiche	n = 461-463	n = 385-386	n = 430-434	n = 387-389	n = 522-524
Irritabilità, qualsiasi	40	27	37	37	44
Irritabilità, graveec	2	2	2	1	3
Sonnolenza, qualsiasi	26	17	29	26	32
Sonnolenza, reciso	2	1	1	1	2
Persistente pianto, qualsiasi	21	12	20	19	20
Pianto persistente, ≥3 ore	2	1	1	1	2
Cambiamento delle abitudini alimentari, qualsiasi	17	12	17	20	20
Cambiamento delle abitudini alimentari, gravee	<1	1	1	2	1
Vomito, qualsiasi	9	6	9	6	6
Vomito, gravef	<1	<1	<1	<1	<1
Diarrea, qualsiasi	16	10	15	15	20
Diarrea, severeg	2	1	<1	1	2
Rashh	3	5	6	6	8
Febbra ≥38.0°C	5	5	6	9	7
Febbra 38.0-38.9°C	3	3	5	7	7
Febbra 39.0-39.9°C	2	2	1	1	1
Febbra ≥40.0°C	<1	1	<1	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00626327.5 n = Numero di soggetti che hanno completato la scheda del diario per un dato sintomo alla vaccinazione indicata. a Sottopopolazione di sicurezza As-Treated = bambini statunitensi che hanno ricevuto almeno 1 dose di vaccino dello studio e le cui schede di diario sono state completate secondo il protocollo e restituite al sito. b Tenerezza, grave = Piangeva quando l’arto iniettato si muoveva. c Irritabilità, grave = Incapace di consolare. d Sonnolenza, grave = Dorme per la maggior parte del tempo, difficile da svegliare. e Cambiamento nelle abitudini alimentari, grave = Manca >2 poppate. f Vomito, grave = Poca/nessuna assunzione per un tempo più prolungato. g Diarrea, grave = ≥6 feci liquide, nessuna consistenza solida. h L’eruzione cutanea è stata valutata solo come presente o non presente, senza una classificazione per la gravità. i Temperatura ascellare.

Negli studi clinici condotti su bambini dai 2 ai 10 anni,6-9 le reazioni avverse più frequenti (≥10%) tra tutti i soggetti che hanno ricevuto MENVEO sono state dolore al sito di iniezione (31%), eritema (23%), irritabilità (18%), indurimento (16%), sonnolenza (14%), malessere (12%) e mal di testa (11%). Tra i soggetti di età compresa tra 11 e 55 anni, le reazioni avverse più frequenti (≥10%) tra tutti i soggetti che hanno ricevuto MENVEO sono state dolore al sito di iniezione (41%), mal di testa (30%), mialgia (18%), malessere (16%) e nausea (10%).

Le percentuali di reazioni avverse segnalate per soggetti di età compresa tra 2 e 5 anni e tra 6 e 10 anni che hanno ricevuto una singola dose di MENVEO o MENACTRA in uno studio randomizzato, controllato e multicentrico9 condotto negli Stati Uniti e in Canada sono riportate nella Tabella 3. A seguito di una seconda dose di MENVEO somministrata a bambini di età compresa tra 2 e 5 anni, le reazioni avverse più comuni sollecitate (≥10%) sono state dolore al sito di iniezione (28%), eritema (22%), irritabilità (16%), indurimento (13%) e sonnolenza (12%). Le reazioni avverse sollecitate da uno studio separato randomizzato, controllato e multicentrico condotto negli Stati Uniti in adolescenti e adulti12 sono fornite nelle tabelle 4 e 5, rispettivamente. In nessuno dei due studi sono stati somministrati vaccini concomitanti con i vaccini dello studio.

Tabella 3: Tassi di reazioni avverse richieste entro 7 giorni dopo una singola vaccinazione in bambini dai 2 ai 5 anni e dai 6 ai 10 anni

Reazioni avverse	Partecipanti dai 2 ai 5 anni
	MENVEO n = 693 %			MENACTRA n = 684 %
	Qualsiasi	Moderato	Grave	Qualsiasi	Moderato	Grave
Locale Reazioni avverse
Dolore al sito di iniezione	33	6	1	35	8	0.4
Erythemab	27	5	1	25	3	0.3
Indurationb	18	2	0.4	18	2	0.3
Reazione avversa sistemica
Irritabilitàa	21	6	1	22	7	1
Sonnoa	16	3	1	18	5	1
Cambiamento nel mangiarea	9	2	1	10	2	0.3
Diarrheaa	7	1	0.1	8	1	0
Cefalea	5	1	0	6	1	0.3
Rashc	4	–	–	5	–	–
Arthralgiaa	3	1	0.1	4	1	0
Vomitoa	3	1	0.1	3	1	0
Feverd	2	0.4	0	2	0.3	0
Partecipanti di età compresa tra 6 e 10 anni
Reazioni avverse	MENVEO n = 582 %			MENACTRA n = 571 %
	Qualsiasi	Moderato	Moderato	Grande	Qualsiasi	Moderato	Moderato
Reazioni avverse locali
Dolore al sito di iniezione	39	8	1	45	10	2
Erythemab	28	5	1	22	2	0.2
Indurationb	17	2	0.3	13	2	0
Reazione avversa sistemica
Cefalea	18	3	1	13	2	1
Malaisea	14	3	1	11	3	1
Myalgiaa	10	2	1	10	2	1
Nauseaaa	8	2	1	6	2	0.4
Arthralgiaa	6	1	0	4	1	0.4
Chillsa	5	1	0	5	1	0.4
Rashc	5	–	–	3	–	–
Feverd	2	1	0	2	0	0	0.4
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00616421.9 a Moderato: Qualche limitazione nella normale attività quotidiana, Grave: Incapace di svolgere le normali attività quotidiane. b Moderato: ≥50-100 mm, Grave: >100 mm. c L’eruzione cutanea è stata valutata solo come presente o non presente, senza una classificazione per la gravità. d Classificazione della febbre: Qualsiasi: ≥38°C, Moderata: 39-39,9°C, grave: ≥40°C. I genitori hanno riferito l’uso di farmaci antipiretici per trattare o prevenire i sintomi nell’11% e 13% dei soggetti dai 2 ai 5 anni, 9% e 10% dei soggetti dai 6 ai 10 anni per MENVEO e MENACTRA, rispettivamente. e Sono state sollecitate diverse reazioni sistemiche in diversi gruppi di età.

Tabella 4: Tassi di reazioni avverse richieste entro 7 giorni dalla vaccinazione in individui di età compresa tra 11 e 18 anni

Reazioni avverse	MENVEO n = 1,631 %			MENACTRA n = 539 %
	Qualsiasi	Moderato	Grande	Qualsiasi	Moderato	Grande
Reazioni avverse locali Reazioni avverse locali
Dolore al sito di iniezione	44	9	1	53	11	1
Erythemab	15	2	0.4	16	1	0
Indurationb	12	2	0.2	11	1	0
Reazioni avverse sistemiche
Mal di testa	29	8	2	28	7	1
Mialgiaa	19	4	1	18	5	0.4
Nauseaaa	12	3	1	9	2	1
Malaisea	11	3	1	12	5	1
Chillsa	8	2	1	7	1	0.2
Arthralgiaa	8	2	0.4	6	1	0
Rashc	3	–	–	3	–	–
Feverd	1	0.4	0	1	0	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Moderato: Qualche limitazione nella normale attività quotidiana, Grave: Incapace di svolgere la normale attività quotidiana. b Moderato: ≥50-100 mm, Grave: >100 mm. c L’eruzione cutanea è stata valutata solo come presente o non presente, senza una classificazione per la gravità. d Classificazione della febbre: Qualsiasi: ≥38°C, Moderata: 39-39,9°C, Grave: ≥40°C.

Tabella 5: Tassi di reazioni avverse richieste entro 7 giorni dalla vaccinazione in individui di età compresa tra 19 e 55 anni

Reazioni avverse	MENVEO n = 1,018 %			MENACTRA n = 336 %
	Qualsiasi	Moderata	Grave	Qualsiasi	Moderata	Moderato
Reazioni avverse locali
Dolore al sito di iniezione	38	7	0.3	41	6	0
Erythemab	16	2	1	12	1	0
Indurationb	13	1	0.4	9	0.3	0
Reazioni avverse sistemiche
Cefalea	25	7	2	25	7	1
Mialgiaa	14	4	0.5	15	3	1
Malaisea	10	3	1	10	2	1
Nauseaaa	7	2	0.4	5	1	0.3
Arthralgiaa	6	2	0.4	6	1	1
Chillsa	4	1	0.1	4	1	0
Rashc	2	–	–	1	–	–
Feverd	1	0.3	0	1	0.3	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Moderato: Qualche limitazione nella normale attività quotidiana, Grave: Incapace di svolgere le normali attività quotidiane. b Moderato: ≥50-100 mm, Grave: >100 mm. c L’eruzione cutanea è stata valutata solo come presente o non presente, senza una classificazione per la gravità. d Classificazione della febbre: Qualsiasi: ≥38°C, Moderata: 39-39,9°C, Grave: ≥40°C.

Solicited Adverse Reactions In The Booster Vaccination Study (Adolescents and Adults)

Uno studio clinico multicentrico, in aperto (NCT02986854)15 è stato condotto negli Stati Uniti in soggetti dai 15 ai 55 anni. La metodologia per valutare le reazioni avverse sollecitate, gli eventi avversi non sollecitati e gli eventi avversi gravi dopo una dose di richiamo di MENVEO è stata simile agli studi sulla vaccinazione primaria. Le reazioni avverse locali e sistemiche più comuni sollecitate entro 7 giorni dalla vaccinazione sono state il dolore al sito di iniezione (36%) e l’affaticamento (38%), rispettivamente.

Reazioni avverse sollecitate dopo la somministrazione concomitante di vaccini

La sicurezza di una serie di 4 dosi di MENVEO somministrate in concomitanza con i vaccini di routine per neonati e bambini autorizzati negli Stati Uniti è stata valutata in uno studio pivotal2. La sicurezza di una serie di 2 dosi di MENVEO iniziata a 7-9 mesi di età, con la seconda dose somministrata in concomitanza con il vaccino MMR e V autorizzato dagli Stati Uniti a 12 mesi di età, è stata valutata in uno studio pivotal.5 I tassi di reazioni avverse sollecitate che si sono verificate 7 giorni dopo la vaccinazione sono riportati nelle tabelle 1 e 2, rispettivamente. Non c’è stato un aumento significativo nei tassi di reazioni sistemiche o locali sollecitate osservate nei destinatari dei vaccini infantili di routine quando sono stati vaccinati in concomitanza con MENVEO.

La sicurezza di MENVEO somministrato in concomitanza con Tdap e HPV è stata valutata in uno studio monocentrico14 condotto in Costa Rica. Le reazioni avverse locali e sistemiche sollecitate sono state riportate come indicato sopra. In questo studio, i soggetti di età compresa tra 11 e 18 anni hanno ricevuto MENVEO in concomitanza con Tdap e HPV (n = 540), o MENVEO seguito 1 mese dopo da Tdap e poi 1 mese dopo da HPV (n = 541), o Tdap seguito 1 mese dopo da MENVEO e poi 1 mese dopo da HPV (n = 539). Alcune reazioni avverse sistemiche sollecitate sono state riportate più frequentemente nel gruppo che ha ricevuto MENVEO, Tdap e HPV contemporaneamente (mal di testa 40%, malessere 25%, mialgia 27% e artralgia 17%) rispetto al gruppo che ha ricevuto per primo solo MENVEO (mal di testa 36%, malessere 20%, mialgia 19% e artralgia 11%). Tra i soggetti a cui è stato somministrato MENVEO da solo (1 mese prima del Tdap), il 36% ha riportato cefalea, il 20% malessere e il 16% mialgia. Tra i soggetti cui è stato somministrato MENVEO 1 mese dopo la Tdap, il 27% ha riferito cefalea, il 18% malessere e il 16% mialgia.

Eventi avversi gravi in tutti gli studi sulla sicurezza

Eventi avversi gravi in soggetti che hanno ricevuto una serie di 4 dosi di MENVEO a 2, 4, 6 e 12 mesi sono stati valutati in 3 studi clinici randomizzati, multicentrici.1-3 Nei 2 studi controllati,2,3 le percentuali di neonati randomizzati a ricevere la serie di 4 dosi di MENVEO in concomitanza con le vaccinazioni di routine e i neonati che hanno ricevuto le sole vaccinazioni di routine che hanno riportato eventi avversi gravi durante i diversi periodi di studio sono state, rispettivamente: a) 2.7% e 2,2% durante la serie infantile, b) 2,5% e 2,5% tra la serie infantile e la dose per bambini, c) 0,3% e 0,3% nel mese successivo alla dose per bambini, e d) 1,6% e 2,2% durante il periodo di follow-up di 6 mesi dopo l’ultima dose. Nel terzo studio,1 che è stato controllato fino alla dose del bambino, le percentuali di bambini randomizzati a regimi di dosaggio che includevano la ricezione di 4 dosi di MENVEO in concomitanza con le vaccinazioni di routine a 2, 4, 6 e 12 mesi e i bambini che hanno ricevuto solo le vaccinazioni di routine che hanno riportato eventi avversi gravi durante i diversi periodi dello studio sono stati, rispettivamente: a) 3. 5% e 3,6% durante il periodo di follow-up del bambino.5% e 3,6% durante la serie infantile, e b) 2,8% e 3,3% tra la serie infantile e la dose del bambino, e c) 0,5% e 0,7% nel 1 mese dopo la dose del bambino. Nello stesso studio, l’1,9% dei bambini randomizzati a ricevere la serie di 4 dosi di MENVEO in concomitanza con le vaccinazioni di routine ha riportato eventi avversi gravi durante il periodo di follow-up di 6 mesi dopo la dose per bambini. Gli eventi avversi gravi più comuni riportati in questi 3 studi sono stati respiro sibilante, polmonite, gastroenterite e convulsioni, e la maggior parte si è verificata con la massima frequenza dopo la serie per bambini.

In uno studio su neonati più grandi5 randomizzati a ricevere la serie di 2 dosi di MENVEO in concomitanza con MMRV a 12 mesi di età, i tassi di eventi avversi gravi durante lo studio, compreso il periodo di follow-up di 6 mesi dopo l’ultima dose, erano 3,6% e 3,8% per i gruppi che ricevevano MENVEO con MMRV e MENVEO solo, rispettivamente. I neonati che hanno ricevuto solo MMRV, che hanno avuto un periodo più breve di partecipazione allo studio in quanto sono stati arruolati a 12 mesi di età, hanno avuto un tasso inferiore di eventi avversi gravi (1,5%). Tra i 1.597 soggetti dello studio inclusi nella popolazione di sicurezza, gli eventi avversi gravi più comunemente riportati in tutti i bracci di studio combinati sono stati la disidratazione (0,4%) e la gastroenterite (0,3%). In tutti gli studi presentati su soggetti dai 2 ai 23 mesi entro 28 giorni dalla vaccinazione, sono stati riportati 2 decessi nei gruppi che hanno ricevuto MENVEO (un caso di morte improvvisa e un caso di sepsi), mentre nessun decesso è stato riportato nel gruppo di controllo. Nessuno dei decessi è stato valutato come collegato alla vaccinazione. Tra i soggetti con insorgenza dei sintomi entro 42 giorni dalla vaccinazione (giorni 12, 25, 29), 3/12.049 (0,02%, 95% CI: ) destinatari di MENVEO e 0/2.877 (0%, 95% CI: ) destinatari del controllo hanno ricevuto la diagnosi di malattia di Kawasaki. Un caso di encefalomielite acuta disseminata con insorgenza dei sintomi 29 giorni dopo la dose 4 è stato osservato in un partecipante a cui è stato somministrato MENVEO in concomitanza con i vaccini infantili di routine negli Stati Uniti a 12 mesi di età (compresi i vaccini MMR e varicella).

Le informazioni relative agli eventi avversi gravi in soggetti di età compresa tra 2 e 10 anni sono state ricavate da 3 studi clinici randomizzati e controllati.7-9 Il follow-up della sicurezza è durato da 6 a 12 mesi e ha incluso 2.883 soggetti a cui è stato somministrato MENVEO. Gli eventi avversi gravi riportati durante i periodi di follow-up della sicurezza si sono verificati in 21/2.883 (0,7%) soggetti che ricevevano MENVEO, in 7/1.255 (0,6%) soggetti MENACTRA e in 2/861 (0,2%) soggetti MENOMUNE. Nei soggetti che hanno ricevuto 1 o 2 dosi di MENVEO, ci sono stati 6 soggetti con polmonite, 3 soggetti con appendicite e 2 soggetti con disidratazione; tutti gli altri eventi sono stati riportati in un soggetto. Tra i 1.255 soggetti a cui è stata somministrata una singola dose di MENACTRA e gli 861 soggetti a cui è stato somministrato MENOMUNE, non sono stati riportati eventi che si sono verificati in più di un soggetto. Gli eventi avversi gravi che si sono verificati entro i primi 30 giorni dal ricevimento di ciascun vaccino sono stati i seguenti: MENVEO (6/2.883 ) -appendicite, polmonite, infezione da stafilococco, disidratazione, convulsione febbrile e convulsione tonica; MENACTRA (1/1255 ) – ernia inguinale; MENOMUNE (2/861 ) – dolore addominale, polmonite lobare. In uno studio di supporto,6 298 soggetti hanno ricevuto 1 o 2 dosi di MENVEO e 22 (7%) hanno avuto eventi avversi gravi in un periodo di follow-up di 13 mesi, compresi 13 soggetti con varicella e 2 soggetti con laringite. Tutti gli altri eventi sono stati riportati in 1 soggetto. Durante i 30 giorni successivi alla vaccinazione in questo studio, sono stati riportati 1 lesione agli arti e 1 caso di varicella.

Le informazioni riguardanti gli eventi avversi gravi in soggetti di età compresa tra 11 e 55 anni sono state ricavate da 5 studi clinici randomizzati e controllati.10-14 Gli eventi avversi gravi riportati entro 6 mesi dalla vaccinazione si sono verificati in 40/6.185 (0,6%) soggetti che hanno ricevuto MENVEO, 13/1.757 (0,7%) soggetti MENACTRA, e 5/209 (2,4%) soggetti MENOMUNE. Durante i 6 mesi successivi all’immunizzazione, gli eventi avversi gravi riportati da più di 1 soggetto sono stati i seguenti: MENVEO – appendicite (3 soggetti), incidente stradale (3 soggetti) e tentativo di suicidio (5 soggetti); MENACTRA – protrusione del disco intervertebrale (2 soggetti); MENOMUNE – nessuno. Eventi avversi gravi che si sono verificati entro 30 giorni dalla vaccinazione sono stati riportati da 7 dei 6.185 (0,1%) soggetti nel gruppo che ha ricevuto MENVEO, 4 dei 1.757 (0,2%) soggetti nel gruppo MENACTRA, e da nessuno dei 209 soggetti nel gruppo MENOMUNE. Gli eventi che si sono verificati durante i primi 30 giorni dopo l’immunizzazione con MENVEO sono stati: residui del dotto vitello-intestinale, sindrome di Cushing, epatite virale, malattia infiammatoria pelvica, overdose intenzionale di più farmaci, crisi parziale semplice e depressione suicida. Gli eventi che si sono verificati durante i primi 30 giorni successivi all’immunizzazione con MENACTRA sono stati: herpes zoster, caduta, protrusione del disco intervertebrale e angioedema.

Esperienza post-marketing

In aggiunta alle segnalazioni negli studi clinici, le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di MENVEO. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con il vaccino.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Udito compromesso, dolore all’orecchio, vertigini, disturbo vestibolare.

Disturbi oculari

Ptosi palpebrale.

Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione

Prurito nel sito di iniezione; dolore; eritema; infiammazione e gonfiore, incluso gonfiore esteso dell’arto vaccinato; affaticamento; malessere; piressia.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi.

Infezioni e infestazioni

Cellulite del sito di vaccinazione.

Ferimento, avvelenamento e complicazioni procedurali

Caduta, trauma cranico.

Investigazione

Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento della temperatura corporea.

Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo

Arthralgia, dolore alle ossa.

Disturbi del sistema nervoso

Vibrazione, sincope, convulsione tonica, mal di testa, paresi facciale, disturbo dell’equilibrio.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Dolore orofaringeo.

Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo

Esfoliazione della pelle.

Studio osservazionale di sicurezza post-marketing

In uno studio osservazionale di sicurezza post-marketing condotto in un’organizzazione sanitaria statunitense, i dati delle cartelle cliniche elettroniche di 48.899 persone di età compresa tra 11 e 21 anni sono stati utilizzati per valutare eventi di interesse pre-specificati dopo la vaccinazione con MENVEO. Utilizzando un metodo di serie di casi autocontrollati, la paralisi di Bell ha mostrato un aumento statisticamente significativo del rischio nel periodo da 1 a 84 giorni dopo la vaccinazione rispetto al periodo di controllo, con un’incidenza relativa complessiva corretta di 2,9 (95% CI: 1,1-7,5). Tra gli 8 casi riportati di paralisi di Bell, 6 casi si sono verificati in persone che hanno ricevuto MENVEO in concomitanza con uno o più dei seguenti vaccini: Tdap, HPV e vaccino antinfluenzale. Tutti i casi segnalati di paralisi di Bell si sono risolti.

Tutti i numeri NCT sono quelli indicati nella National Library of Medicine clinical trial database (vedi clinicaltrials.gov).

1. NCT00474526 (V59P14).
2. NCT00806195 (V59P23).
3. NCT01000311 (V59_33).
4. NCT00310856 (V59P9).
5. NCT00626327 (V59P21).
6. NCT00310817 (V59P7).
7. NCT00262028 (V59P8).
8. NCT00329849 (V59P10).
9. NCT00616421 (V59P20).
10. NCT01018732 (V59P6).
11. NCT00329901 (V59P11).
12. NCT00450437 (V59P13).
13. NCT00474487 (V59P17).
14. NCT00518180 (V59P18).
15. NCT02986854 (V59_77).

Leggi tutte le informazioni sulla prescrizione FDA per Menveo (Meningococco (Gruppi A, C, Y e W-135) Oligosaccaride Difterite CRM197)

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