Combinazione di immunoterapia con BRAF o MEK Inhibitors
C’è una crescente evidenza che l’uso di BRAF o MEK inhibitors può provocare l’attivazione del sistema immunitario e che questo ha una correlazione con la risposta clinica. È stato riportato un aumento significativo dell’infiltrazione tumorale delle cellule T CD4+ e CD8+ in seguito al trattamento con vemurafenib o dabrafenib, e questo aumento della densità delle cellule T intratumorali è correlato a una riduzione delle dimensioni del tumore e a un aumento della necrosi (Wilmott et al., 2012). Inoltre, nelle biopsie di pazienti con progressione della malattia, la densità intratumorale di cellule T CD4/CD8+ è stata ridotta ai livelli osservati prima del trattamento con inibitori BRAF. Questi risultati indicano che gli inibitori BRAF possono aumentare la capacità delle cellule T citotossiche di infiltrarsi nel melanoma metastatico. Altri studi in vitro hanno dimostrato che il trattamento delle linee cellulari con un inibitore BRAF induce l’espressione degli antigeni di superficie delle cellule di melanoma, che stimolano il riconoscimento delle cellule di melanoma da parte delle cellule T antigene-specifiche. Un aumento dei livelli di necrosi e apoptosi è stato osservato anche in risposta agli inibitori BRAF che inducono una risposta immunitaria (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Sono stati condotti diversi studi clinici per valutare la combinazione di inibitori BRAF/MEK mirati con l’immunoterapia. Uno studio di fase I con somministrazione concomitante di vemurafenib e ipilimumab ha arruolato pazienti naive alla terapia precedente (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). La prima coorte di sei pazienti ha ricevuto entrambi gli agenti alle dosi complete approvate, iniziando con un periodo di rodaggio di 1 mese di vemurafenib in singolo agente 960 mg due volte al giorno, seguito da quattro infusioni di ipilimumab 3 mg/kg/peso corporeo ogni 3 settimane e dosi contemporanee due volte al giorno di vemurafenib. Aumenti di grado 3 dei livelli di aminotransferasi si sono verificati in quattro pazienti. In una seconda coorte di sei pazienti arruolati con una dose inferiore di 720 mg due volte al giorno di vemurafenib con la dose completa di ipilimumab, si sono sviluppati livelli elevati di aminotransferasi nei primi quattro pazienti. Inoltre, due pazienti (uno in ogni coorte) hanno avuto aumenti di grado 2-3 nei livelli di bilirubina totale con concomitanti aumenti di grado 3 nei livelli di aminotransferasi. Tutti gli eventi avversi epatici nelle due coorti erano asintomatici e reversibili dopo la sospensione dei farmaci dello studio o con la somministrazione di glucocorticoidi. Tuttavia, questo studio è stato chiuso ad ulteriori pazienti a causa della grave tossicità epatica.
Vemurafenib è stato anche studiato in combinazione con l’agente anti-PD-L1 atezolizumab in uno studio di fase I (Sullivan et al., 2016a). Sono state arruolate tre diverse coorti di pazienti. La prima coorte ha ricevuto vemurafenib 720 mg due volte al giorno con concomitante atezolizumab 20 mg/kg per via endovenosa (IV) ogni 3 settimane. La seconda coorte ha iniziato con vemurafenib a dose piena 960 mg due volte al giorno e poi ha continuato dopo il giorno 56 con 720 mg due volte al giorno in concomitanza con atezolizumab alla dose di 15 mg/kg IV ogni 3 settimane. La terza coorte ha ricevuto vemurafenib 960 mg due volte al giorno fino al giorno 28, quando sono passati alla dose inferiore di 720 mg due volte al giorno con atezolizumab a dose fissa 1200 mg. I dati preliminari su 17 pazienti hanno riportato un ORR del 76% in tutti i pazienti; l’ORR era del 33% nella prima coorte, del 75% nella seconda coorte e del 100% nella terza coorte. La durata mediana della risposta è stata di 20,9 mesi (6,9, non raggiunto). Gli eventi avversi di grado 3 legati ad atezolizumab in tutti i pazienti sono stati il 41%, con una maggiore incidenza nella prima coorte (65% vs. 33% e 38% nella seconda e terza coorte, rispettivamente). Eventi avversi di grado 3 legati a vemurafenib durante il periodo di combinazione si sono verificati nel 59% dei pazienti (100% nella coorte concomitante e 50% nelle coorti scaglionate). Non sono stati riportati eventi avversi di grado 4-5 correlati al trattamento. Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento hanno incluso piressia e disidratazione (n=1), che sono stati risolti. Nessuna tossicità legata all’atezolizumab ha portato all’interruzione del trattamento. Il dosaggio scaglionato di atezolizumab e vemurafenib dopo il run-in di vemurafenib è stato meglio tollerato rispetto al dosaggio simultaneo. Questo studio include anche una quarta coorte di espansione in corso in cui i pazienti ricevono una fase di trattamento di 28 giorni con cobimetinib più vemurafenib seguita da una tripla combinazione di vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg e atezolizumab 800 mg. I dati preliminari di 29 pazienti suggeriscono che questa tripla combinazione ha un profilo di sicurezza gestibile, con eventi avversi simili a quelli osservati con atezolizumab più vemurafenib, e un tasso di risposta non confermato dell’83% (95% CI=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).
La combinazione di atezolizumab e cobimetinib è stata anche indagata in uno studio di fase Ib nei tumori solidi, compresi 20 pazienti con melanoma metastatico (Infante et al., 2016). Un beneficio clinico della combinazione è stato osservato indipendentemente dallo stato di BRAF (BRAF mutante: ORR 40%, PFS mediana 11,9 mesi; BRAF wild-type: ORR 50%, PFS mediana, 15,7 mesi). Atezolizumab e cobimetinib avevano anche un profilo di sicurezza gestibile, simile a quello osservato con atezolizumab da solo o cobimetinib più vemurafenib.
È stata valutata anche la combinazione di dabrafenib e ipilimumab. In uno studio di fase I, dabrafenib 100 mg due volte al giorno e ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi sono stati ben tollerati senza tossicità epatica. Tuttavia, l’aggiunta di trametinib 1 mg una volta al giorno in una tripla combinazione è stata associata a un alto tasso di eventi gastrointestinali, con due dei sette pazienti che hanno sviluppato una colite di grado 3 complicata da perforazione (Puzanov et al., 2015). A causa di ciò, l’arruolamento nel braccio della tripla combinazione è stato interrotto mentre il braccio della combinazione dabrafenib e ipilimumab è in corso. In un altro studio in corso, si sta valutando la tripla combinazione di dabrafenib 150 mg due volte al giorno, trametinib 2 mg una volta al giorno, e l’anticorpo anti-PD-L1 durvalumab (MEDI4736) alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Ventisei pazienti con melanoma avanzato BRAF-mutato sono stati trattati con un ORR del 69%, e 16 dei 18 pazienti hanno risposte in corso. Non c’è stato alcun potenziamento degli eventi avversi immuno-correlati, anche se è stata osservata un’attivazione immunitaria post-trattamento. In particolare, la frequenza delle cellule T CD8+ infiltranti il tumore era aumentata, così come i livelli di interferone-γ e altri fattori associati a Th1 nel plasma. È necessario un follow-up più lungo per confermare questi risultati.
Un altro studio di fase I in corso è KEYNOTE-022, che sta studiando la sicurezza e l’efficacia di pembrolizumab combinato con dabrafenib e trametinib. Nei dati preliminari, 15 pazienti sono stati trattati con pembrolizumab a 2 mg/kg ogni 3 settimane e dabrafenib 150 mg due volte al giorno con trametinib 2 mg al giorno (Ribas et al., 2016). Tossicità limitanti la dose sono state riportate in 3 pazienti; 1 paziente ha avuto neutropenia di grado 4, un secondo ha avuto un aumento di grado 4 dell’alanina aminotransferasi, e un terzo ha avuto un aumento di grado 3 di aspartato transaminasi, alanina aminotransferasi, e gamma-glutamiltransferasi; tutti e tre hanno interrotto il trattamento. Tutti gli eventi si sono risolti e non sono stati osservati decessi legati al trattamento. Dieci pazienti (67%) hanno sperimentato eventi di grado 3-4 e 5 (33%) hanno interrotto il trattamento. L’ORR non confermato è stato del 60%. Uno studio di fase II valuterà ulteriormente la sicurezza e l’efficacia di questa tripla combinazione.