Altri agenti ipoglicemizzanti orali
Sia l’analogo della meglitinide repaglinide che il derivato della D-fenilalanina nateglinide inibiscono i canali KATP nelle cellule β pancreatiche per stimolare la produzione di insulina. Rispetto alle sulfoniluree, questi farmaci hanno un’insorgenza più rapida e una durata d’azione più breve. La repaglinide viene somministrata per via orale, i livelli ematici di picco si ottengono entro 1 ora e l’emivita è di circa 1 ora. Può essere somministrata più volte al giorno prima dei pasti. Deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica perché viene escreto epaticamente, anche se una piccola parte viene metabolizzata per via renale. Nateglinide è usato per ridurre l’iperglicemia postprandiale nei pazienti con DM di tipo 2. Viene somministrato da 1 a 10 minuti prima dei pasti. Il farmaco è metabolizzato dal fegato, con una piccola parte escreta invariata nelle urine. La nateglinide ha meno probabilità di causare ipoglicemia rispetto alla repaglinide. Nessuno dei due farmaci deve essere somministrato a digiuno.
Gli inibitori dell’α-glucosidasi (per esempio, miglitolo e acarbose) diminuiscono la digestione gastrointestinale dei carboidrati e l’assorbimento dei disaccaridi attraverso la loro azione sul bordo a spazzola intestinale. Di solito vengono somministrati in combinazione con insulina o altri OHA, anche se possono essere utilizzati come terapia a singolo agente in pazienti con iperglicemia postprandiale predominante o negli adulti più anziani. Non causano ipoglicemia a meno che non vengano somministrati in combinazione con altri agenti che abbassano il glucosio. Gli inibitori dell’α-Glucosidasi devono essere somministrati all’inizio di un pasto. I farmaci possono essere molto efficaci nei pazienti con DM di tipo 2 che sono gravemente iperglicemici, anche se hanno effetti più modesti in quelli con iperglicemia da lieve a moderata. Gli effetti collaterali gastrointestinali possono essere problematici, anche se una lenta up-titolazione della dose riduce questi sintomi.
Le incretine sono ormoni gastrointestinali che aumentano la secrezione di insulina dipendente dal glucosio. Includono il polipeptide insulinotropo dipendente dal glucosio (GIP) e il peptide simile al glucagone (GLP-1). Entrambi sono rapidamente scomposti dalla dipeptidil peptidasi IV (DPP-4). Gli agonisti dei recettori GIP e GLP e gli inibitori della DPP-4 sono potenzialmente utili nei pazienti con DM di tipo 2 per amplificare il rilascio di insulina indotto dal glucosio. Questi agenti migliorano il controllo glicemico e di solito non causano ipoglicemia in assenza di altri agenti ipoglicemizzanti. Gli agonisti sintetici del recettore GLP-1 clinicamente utili sono resistenti agli effetti della DPP-4. Essi comprendono exenatide, liraglutide, albiglutide, dulaglutide, taspoglutide e lixisenatide.12 Gli antagonisti del recettore GLP-1 vengono iniettati e sono solitamente combinati con agenti orali o insulina. Non dovrebbero essere usati in pazienti con DM di tipo 1 o in pazienti con una storia di pancreatite. Gli effetti collaterali sono principalmente gastrointestinali. La perdita di peso è spesso osservata. Gli inibitori DPP-4 sono somministrati per via orale, di solito come agenti di seconda o terza linea, ma sono solo moderatamente efficaci. Essi comprendono sitagliptin, saxagliptin, linagliptin e alogliptin, e i singoli farmaci sono spesso combinati con la metformina. Le relazioni tra gli inibitori DDP-4 e l’insufficienza cardiaca e la pancreatite sono soggetti di indagine in corso.
L’amilina è co-secreta con l’insulina dalle cellule β pancreatiche. Questo peptide di 37 aminoacidi diminuisce lo svuotamento gastrico, la secrezione di glucagone e l’appetito. Pramlintide, un analogo iniettabile di amilina, è stato approvato per il trattamento di pazienti il cui tipo 1 o tipo 2 DM è inadeguatamente controllato nonostante la terapia insulinica. I farmaci che interagiscono con gli ormoni gastrointestinali possono predisporre i pazienti ad un aumento della nausea e del vomito postoperatori, i loro effetti sullo svuotamento gastrico possono aumentare la probabilità di aspirazione, e i loro effetti ipoglicemizzanti possono portare ad un pericoloso abbassamento del glucosio plasmatico nel periodo perioperatorio.13 Si raccomanda di tenerli il giorno dell’intervento se possibile. La tabella 36.3 mette a confronto gli agenti usati per il trattamento del DM.