FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Diversi ricercatori hanno segnalato la proprietà di miglioramento dell’appetito del megestrolo acetato e il suo possibile uso nella cachessia. Il meccanismo preciso con cui l’acetato di megestrolo produce effetti in anoressia e cachessia è sconosciuto al momento attuale.

Farmacocinetica

Assorbimento e distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche medie di megestrolo acetato dopo la somministrazione di 625 mg (125 mg/mL) di Megace® ES sospensione orale sono equivalenti a 800 mg (40 mg/mL) di megestrolo acetato sospensione orale in volontari sani.

Al fine di caratterizzare la proporzionalità della dose di Megace® ES, sono stati condotti studi farmacocinetici su una gamma di dosi somministrate in condizioni di digiuno e di alimentazione.

La farmacocinetica del megestrolo acetato è risultata lineare nell’intervallo di dosaggio compreso tra 150 mg e 675 mg dopo la somministrazione di Megace® ES indipendentemente dalle condizioni del pasto. La concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) e l’area tematica sotto la curva temporale di concentrazione (AUC) dopo un pasto ricco di grassi sono aumentate rispettivamente del 48% e del 36% rispetto a quelle in condizioni di digiuno dopo la somministrazione di Megace® ES da 625 mg. Questo effetto alimentare è inferiore a quello visto per la formulazione originale, megestrolo acetato 800 mg/20 mL, dove un pasto ad alto contenuto di grassi ha aumentato significativamente l’AUC e la Cmax di megestrolo acetato a 2 volte e 7 volte, rispettivamente, rispetto a quelli in condizioni di digiuno. Non c’è stata alcuna differenza nella sicurezza dopo la somministrazione nello stato di alimentazione, quindi Megace® ES potrebbe essere assunto senza tener conto dei pasti.

La farmacocinetica dello stato stazionario del megestrolo acetato è stata valutata in 10 pazienti adulti maschi cachettici con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e una perdita involontaria di peso superiore al 10% del basale che hanno ricevuto dosi orali singole di 800 mg/giorno di sospensione orale di megestrolo acetato per 21 giorni. La Cmax media (±1SD) del megestrolo acetato era 753(±539) ng/mL. L’AUC media era 10476 (±7788) ng x ora/mL. Il valore Tmax mediano era di cinque ore.

In un altro studio, 24 soggetti maschi adulti asintomatici sieropositivi all’HIV sono stati dosati una volta al giorno con 750 mg di megestrolo acetato oralsuspensione per 14 giorni. I valori medi di Cmax e AUC erano 490 (±238) ng/mL e 6779(±3048) ore x ng/mL, rispettivamente. Il valore Tmax mediano era di tre ore. Il valore Cmjn mediano era 202 (±101) ng/mL. La % media del valore di fluttuazione era 107 (±40).

Metabolismo ed escrezione

La via principale di eliminazione del farmaco nell’uomo è l’urina. Quando il megestrolo acetato radio marcato è stato somministrato all’uomo in dosi da 4 a 90 mg, l’escrezione urinaria entro 10 giorni variava da 56,5% a 78,4% (media 66,4%) e l’escrezione fecale variava da 7,7% a 30,3% (media 19,8%). La radioattività totale recuperata variava tra l’83,1% e il 94,7% (media 86,2%).

I metaboliti del megestrolo acetato che sono stati identificati nell’urina costituivano dal 5% all’8% della dose somministrata. L’escrezione respiratoria come anidride carbonica etichettata e l’immagazzinamento del grasso possono aver rappresentato almeno una parte della radioattività non trovata nelle urine e nelle feci.

L’emivita di eliminazione media del megestrolo variava da 20 a 50 ore in soggetti sani.

Popolazioni specifiche

La farmacocinetica del megestrolo acetato non è stata studiata in popolazioni specifiche, per esempio, pediatriche, insufficienza renale e insufficienza epatica.

Interazioni farmacologiche

Gli effetti di indinavir, zidovudina o rifabutina sulla farmacocinetica del megestrolo acetato non sono stati studiati.

Zidovudina

Gli studi di farmacocinetica mostrano che non ci sono alterazioni significative nell’esposizione della zidovudina quando il megestrolo acetato è somministrato con questo farmaco.

Rifabutina

Studi di farmacocinetica mostrano che non ci sono alterazioni significative nell’esposizione di rifabutina quando il megestrolo acetato viene somministrato con questo farmaco.

Indinavir

Uno studio farmacocinetico in soggetti maschi sani ha dimostrato che la co-somministrazione di megestrolo acetato (675 mg per 14 giorni) e indinavir (dose singola 800 mg) risulta in una significativa diminuzione dei parametri farmacocinetici (~32% per Cmax e ~21% per AUC) di indinavir.

Farmacologia e/ o tossicologia animale

Il trattamento a lungo termine con Megace® ES può aumentare il rischio di infezioni respiratorie. Una tendenza verso una maggiore frequenza di infezioni respiratorie, una diminuzione della conta dei linfociti e un aumento della conta dei neutrofili è stata osservata in uno studio di tossicità cronica/cancerogenicità di due anni di megestrolo acetato condotto nei ratti.

Studi clinici

L’efficacia di Megace® ES (megestrolo acetato oralsuspensione, 125 mg/mL) era basata su due studi di megestrolo acetato oralsuspensione (40 mg/mL). Questi due studi sono descritti di seguito.

Trial 1

Uno era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che confrontava il megestrolo acetato (MA) alle dosi di 100 mg, 400 mg e 800 mg al giorno contro placebo in pazienti affetti da AIDS con anoressia/cachessia e significativa perdita di peso. Dei 270 pazienti entrati nello studio, 195 hanno incontrato tutti i criteri di inclusione/esclusione, hanno avuto almeno due ulteriori misurazioni di peso post-baseline in un periodo di 12 settimane o hanno avuto una misurazione di peso post-baseline ma hanno abbandonato per fallimento terapeutico. La percentuale di pazienti che hanno guadagnato 2,3 kg o più al massimo aumento di peso in 12 settimane di studio è stata statisticamente maggiore per i gruppi trattati con MA da 800 mg (64%) e 400 mg (57%) rispetto al gruppo placebo (24%). Il peso medio è aumentato dal basale all’ultima valutazione in 12 settimane di studio nel gruppo trattato con 800 mg MA di 3,5 kg, nel gruppo trattato con 400 mg MA di 1,9 kg, nel gruppo trattato con 100 mg MA di 0,9 kg ed è diminuito nel gruppo placebo di 0,7 kg. I cambiamenti di peso medi a 4, 8 e 12 settimane per i pazienti valutabili per l’efficacia nei due studi clinici è mostrato graficamente. I cambiamenti nella composizione corporea durante le 12 settimane di studio, come misurato dall’analisi dell’impedenza bioelettrica, hanno mostrato un aumento del peso corporeo non-acqua nei gruppi trattati con MA. Inoltre, l’edema sviluppato o peggiorato solo in 3 pazienti.

Percentuali maggiori di pazienti trattati con MA nel gruppo 800 mg (89%), il gruppo 400 mg (68%) e il gruppo 100 mg (72%), che nel gruppoplacebo (50%), hanno mostrato un miglioramento dell’appetito all’ultima valutazione durante le 12 settimane di studio. Una differenza statisticamente significativa è stata osservata tra il gruppo trattato con 800 mg di MA e il gruppo placebo nel cambiamento del consumo calorico dal basale al momento del massimo cambiamento di peso. Ai pazienti è stato chiesto di valutare il cambiamento di peso, l’appetito, l’aspetto e la percezione generale del benessere in un sondaggio di 9 domande. Al cambiamento di peso massimo solo il gruppo trattato con 800 mg di MA ha dato risposte che erano statisticamente più favorevoli a tutte le domande rispetto al gruppo trattato con placebo. Una risposta di dose è stata notata nel sondaggio con risposte positive correlate con una dose più alta per tutte le domande.

Trial 2

Il secondo studio è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che confrontava il megestrolo acetato 800 mg/giorno contro placebo in pazienti con AIDS con anoressia/cachessia e significativa perdita di peso. Dei 100 pazienti entrati nello studio, 65 hanno soddisfatto tutti i criteri di inclusione/esclusione, hanno avuto almeno due misurazioni di peso aggiuntive post-basket in un periodo di 12 settimane o hanno avuto una misurazione di peso post-basket ma hanno abbandonato per fallimento terapeutico. I pazienti nel gruppo trattato con 800 mg di MA hanno avuto un aumento significativamente maggiore nella variazione media del peso massimo rispetto ai pazienti del gruppo placebo. Dal basale alla settimana 12 dello studio, il peso medio è aumentato di 5,1 kg nel gruppo trattato con MA e diminuito di 1,0 kg nel gruppo placebo. Nessun edema è stato riportato nel gruppo trattato con MA. Una percentuale maggiore di pazienti trattati con MA (67%) rispetto ai pazienti trattati con placebo (38%) ha mostrato un miglioramento dell’appetito all’ultima valutazione durante le 12 settimane di studio; questa differenza era statisticamente significativa. Non ci sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento nel cambiamento calorico medio o nell’assunzione calorica giornaliera al momento del cambiamento di peso massimo. Nello stesso sondaggio di 9 domande di cui al primo studio, le valutazioni dei pazienti sul cambiamento di peso, l’appetito, l’aspetto e la percezione generale del benessere hanno mostrato aumenti nei punteggi medi nei pazienti trattati con MA rispetto al gruppo placebo.

In entrambi gli studi, i pazienti hanno tollerato bene il farmaco e non sono state viste differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda le anomalie di laboratorio, nuove infezioni opportunistiche, conta dei linfociti, conta dei T4, conta dei T8, o test di reattività cutanea.

Tabella 2: Sperimentazioni cliniche di efficacia del Megestrolo Acetato in sospensione orale

Sperimentazioni cliniche di efficacia del Megestrolo Acetato in sospensione orale
	Trial 1 – Studio Date di accrual 11/88 a 12/90				Trial 2 – Studio Date di accrual 5/89 a 4/91
Megestrolo Acetato, mg/giorno	0	100	400	800	0	800
Pazienti entrati	38	82	75	75	48	52
Pazienti valutabili	28	61	53	53	29	36
Modifica media del peso (kg)
Dal basale a 12 settimane	0.0	1.3	4.2	4.9	-1.0	5.1
% pazienti ≥ 2.3 kg Gain at Last Evaluation in 12 Weeks	21	44	57	64	28	47
Mean Changes in Body Composition*:
Fat Body Mass (kg)	0.0	1.0	1.3	2.5	0.7	2.6
Massa magra (kg)	-0.8	-0.1	0.7	1.1	-0.7	-0.3
Acqua (litri)	-1.3	-0.3	0.0	0.0	-0.1	-0.1
% di pazienti con miglioramento dell’appetito:
Al momento del massimo
Cambiamento di peso	50	72	72	93	48	69
All’ultima valutazione in 12 settimane	50	72	68	89	38	67
Cambiamento medio nel consumo calorico quotidiano:
dal basale al momento del massimo
Cambiamento di peso	-107	326	308	646	30	464
*Basato sulle determinazioni dell’analisi di impedenza bioelettrica all’ultima valutazione in 12 settimane.

Figura 2: Cambiamento medio di peso per i pazienti valutabili per l’efficacia nello studio 1

Figura 3: Variazione media di peso per i pazienti valutabili per l’efficacia nello studio 2

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