Introduzione

La malattia di Ménétrier (MD), conosciuta anche come gastropatia ipertrofica-perdente, fu descritta per la prima volta nel 1888 da PierreMénétrier (1). Si tratta di una rara entità clinica di eziologia sconosciuta caratterizzata da grandi pieghe gastriche associate a iperplasia epiteliale. Poiché la MD è una malattia rara, i dati di incidenza e di mortalità rimangono indeterminati. Principalmente osservato in adulti di sesso maschile (età media alla diagnosi è 55 anni), MDpresenta con sintomi variabili. La presentazione classica include dolore addominale, nausea, vomito, anemia, ipocloridria ed edema periferico, che è dovuto alla perdita di proteine attraverso la mucosa gastrica (2). La storia naturale della malattia può variare notevolmente tra adulti e bambini. Nell’infanzia, il disturbo è tipicamente sorge improvvisamente e si risolve spontaneamente, ed è stato associato all’infezione da citomegalovirus (CMV) (2). Al contrario, negli adulti, il decorso della malattia è progressivo con un esordio insidioso (3). L’eziologia della MD rimane sconosciuta, anche se studi precedenti hanno dimostrato che la MD è associata a infezioni, tra cui Helicobacterpylori, CMV e herpes simplex virus (2,4,5). Inoltre, è stato dimostrato che la patogenesi della MD è associata all’upregulation del fattore di crescita trasformante (TGF)-α che si lega al recettore del fattore di crescita epidermico gastrico (EGF-R) (6). Tuttavia, le terapie mirate come l’eradicazione dell’H. pylori e il trattamento con antibiotici, prednisone, octreotide e anticorpi monoclonali hanno dato risultati inconsistenti negli studi clinici (7-9). In particolare, un certo numero di pazienti con MDhave presentato il cancro gastrico, che può dimostrare che MDcarries un aumentato rischio di cancro (3,10).Tuttavia, se MD è una condizione precancerosa è ancora beelucidated. A causa della bassa incidenza di MD, una quantità limitata di ricerca è stata eseguita per affrontare la progressione della malattia, itstendency di essere refrattario e la sua associazione con il cancro gastrico.nello studio attuale, un caso di MD di esordio adulto con un follow-up di 9 anni è presentato.

Rapporto del caso

Nell’agosto 2005, un uomo di 56 anni è stato ammesso al First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University (Guangzhou, Cina) con ricorrente dolore addominale superiore, gonfiore, rigurgito acido, bruciore di stomaco, ematochezia e perdita di peso di 7 kgexperienced per una durata di 1 anno. Il sintomo iniziale di dolore addominale superiore del paziente si era verificato da aprile 2004 e il paziente era stato sottoposto a un’endoscopia il 28 aprile 2004, che ha rivelato solo gastrite cronica nonatrofica. Successivamente, il paziente ha usato la medicina cinese a base di erbe per controllare i sintomi; tuttavia, le categorie e gli ingredienti della medicina tradizionale cinese sono sconosciuti. La storia medica del paziente includeva iperlipemia e iperplasia prostatica benigna. Il paziente era stato un fumatore per 20 anni prima di smettere di fumare nel 2004, e negatodrinking alcol. La storia familiare è stata considerata benoncontribuente.

All’esame fisico il viso del paziente era pallido e non è stato rilevato alcun edema pretibiale. Gli studi di laboratorio indicavano anemia da carenza di ferro (emoglobina, 59 g/l; range normale, 120-160 g/l) e ipoalbuminemia (albumina, 31 g/l; range normale, 35-50 g/l), come mostrato nella tabella I. I marcatori tumorali sierici tra cui antigene carcinoembrionale, α-fetoproteina, antigene carboidrato (CA)125 e CA199 erano con range normale. Per escludere la sindrome di Zollinger-Ellison, i livelli sierici di gastrina sono stati valutati e sono risultati normali. Una radiografia del torace e un’ecografia addominale erano normali, così come i risultati di un elettrocardiogramma. Endoscopia gastrointestinale superiore è stata successivamente eseguita con un Olympus GIF-Q180 gastroscopio (Olympus Corporation, Tokyo, Giappone), che ha rivelato grandi pieghe edematosa gastrica in tutto il fondo e il corpo, con aree di erosioni superficiali punctate ed essudato, ma risparmiando l’antrum e piloro (Fig. 1A). Lo stomaco era scarsamente distensibile. L’ecografia endoscopica dello stomaco è stata anche eseguita (Olympus GF-UE260-AL5) e i risultati sono visualizzati in Fig. 2A.

Per ottenere prove istopatologiche più accurate, è stata eseguita una resezione mucosa endoscopica (EMR) nel corpo dello stomaco. In breve, le fette sono state fissate in tampone neutro al 10% (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) per ≥24 ore e successivamente incorporate in cera di paraffina (Wuhan Jiayuan Quantum DotsCo., Ltd., Wuhan, Cina). Dopo la disidratazione con 95-75% alcool etilico assoluto (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.), theslices sono stati colorati con ematossilina (Sigma-Aldrich) per 10 min, immerso in acqua per 5 min, riposato in 1% alcool acido cloridrico (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) per 3 secondi e risciacquato con acqua per 20 min prima di colorazione con soluzione di eosina (Sigma-Aldrich) per 10 min. Successivamente, le fette weredehydrated con una serie graduata di alcol e sigillato con mezzo goccia di balsamo neutro (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.). Le fette macchiate sono stati osservati sotto un microscopio ottico Olympus BX-43 (ingrandimento, ×400; Olympus Corporation, Tokyo, Giappone). Ogni fetta è stata selezionata a caso da cinque campi di vista non sovrapposti, e l’osservazione in doppio cieco è stata condotta da due patologi, rispettivamente. H. pylori era undetectable.Therefore, una diagnosi di MD è stata conclusa sulla espansione notevole della mucosa e iperplasia foveolare con un numero ridotto di cellule parietali e cellule capo (Fig. 2B).

Il paziente ha ricevuto una trasfusione di concentrato di globuli rossi (600 ml) ed è stato somministrato acido folico orale (10 mg tre volte al giorno) e capsule di complesso polisaccaride-ferro (0,15 g al giorno) per trattare la sua anemia. Per controllare i sintomi del paziente di dolore addominale superiore ricorrente, gonfiore, rigurgito acido, bruciore di stomaco ed ematochezia, fu somministrato esomeprazolo (20 mg al giorno). Tre settimane dopo, la poalbuminemia del paziente è stata risolta dopo aver raggiunto un livello di albumina di 37 g/l, e i livelli di emoglobina sono aumentati a 87 g/l. Il paziente è stato dimesso come paziente ambulatoriale e ha ricevuto un follow-up tramite endoscopia di sorveglianza una o due volte all’anno. Dall’agosto 2005 al giugno 2007, il paziente ha mostrato livelli di emoglobina che vanno da 60 a 85 g/land non ha ricevuto trasfusioni di sangue. Il sintomo del dolore addominale superiore si ripresentava occasionalmente. Utilizzando un ISOMAX 2000Carbon13 respiro spettrometro a infrarossi (Isodiagnostika, Inc., Edmonton, AB, Canada), un test C13 urea respiro è stato eseguito per la seconda volta per rilevare H. pylori durante questoperiodo e restituito negativo. Si è ipotizzato che questo risultato sia stato influenzato dall’uso di esomeprazolo. Il paziente è stato trattato empiricamente per H. pylori con un ciclo di 14 giorni di amoxicillina (1 g due volte al giorno), claritromicina (0,5 g due volte al giorno) ed esomeprazolo (20 mg due volte al giorno).

Il 7 novembre 2007, il paziente è stato ricoverato nuovamente a seguito di anemia con livelli di emoglobina di 64 g/l. Le concentrazioni sieriche di acido folico e vitamina B12 erano nella norma, ad eccezione della ferritina (1,00 µg/l; range normale, 16,4-323 µg/l). Successivamente, il paziente ha ricevuto un’altra trasfusione di concentrato di globuli rossi (400 ml), la somministrazione di acido folico per via orale è stata interrotta e il ferro destrano è stato iniettato per via endovenosa per 1 settimana (100 mg/giorno). Dopo 3 settimane, i livelli di emoglobina recuperarono a 126 g/l. Un’endoscopia è stata eseguita di nuovo l’8 novembre 2007, rivelando nessun cambiamento nelle grandi pieghe gastriche e nessuna prova di malignità gastrica.

Di conseguenza, il paziente ha mostrato livelli di emoglobina >120 g/l e si sentiva bene. Un’endoscopia il 17 dicembre 2008 ha rivelato che le grandi pieghe gastriche edematose del corpo dello stomaco erano più gravi di quanto non fossero state in precedenza (Fig. 1B); tuttavia, le biopsie gastriche non hanno rivelato alcun carcinoma. C’era la preoccupazione che le biopsie casuali potessero non aver escluso in modo decisivo la possibilità di un acarcinoma. Così, per escludere il carcinoma gastrico con maggiore certezza, la tomografia computerizzata a contrasto dell’addome fu eseguita il 19 dicembre 2008, e mostrò un significativo ispessimento del corpo gastrico e del fondo senza massa e gonfiore dei linfonodi nomesenterici (Fig. 2C). Si trovò che la somministrazione di 20 mg di esomeprazolo era sufficiente a controllare i sintomi. Il paziente aveva guadagnato 6 kg di peso e non riportava sintomi il 29 luglio 2009; tuttavia, l’endoscopia non rivelava segni di miglioramento (Fig. 1C). La somministrazione orale di impressionaprazolo è stata interrotta in questa fase, sulla base della mancanza di sintomi e dell’aumento di peso.

Sulla base dei rapporti preliminari che descrivono in dettaglio l’uso di octreotide per il trattamento di successo della malattia di Ménétrier (11), tre dosi di iniezione di acetato di octreotide (20 mg/mese) sono state somministrate al paziente nel presente studio da gennaio a marzo 2010, che weretolerated bene. Tuttavia, un’endoscopia ripetuta il 13 ottobre 2010 non ha rivelato alcuna remissione della mucosa gastrica. Il follow-up finale è stato eseguito il 4 settembre 2014. I risultati dell’endoscopia indicavano un leggero miglioramento della mucosa gastrica rispetto ai risultati precedenti (Fig. 1D). Tutti gli altri dati clinici e di laboratorio durante il follow-up di 9 anni aresummarized nella tabella I.

Discussione

MD è una malattia che presenta prevalentemente in età infantile con marcatamente ipertrofizzato pieghe della mucosa gastrica, ed è tipicamente associato con ipoalbuminemia e anemia (12). Nello studio attuale, un caso di MD è presentato con un periodo di follow-up di 9 anni. Poiché la maggior parte dei casi di MD nei pazienti pediatrici sono tipicamente benigni e auto-limitati con sintomi che si risolvono entro 5 settimane (13), il trattamento è prevalentemente di supporto. Tuttavia, la malattia negli adulti è associata a una considerevole morbilità e persino alla mortalità, associata alla resezione chirurgica e a un potenziale rischio di trasformazione maligna (3,10). Terapie mirate come l’eradicazione di H.pylori, antibiotici, prednisone, octreotide e anticorpi monoclonali hanno dato benefici diversi in studi precedenti (7-9). Rimane una mancanza di ricerca per affrontare la progressione della malattia, la tendenza refrattaria e l’associazione con il cancro gastrico dopo il trattamento. Così, afollow-up successivo al trattamento per MD è richiesto.

I pazienti con MD possono essere debilitati come risultato di dolore epigastrico, vomito, perdita di peso, ipoalbuminemia ed edema(12). Inoltre, casi precedenti di MD hanno anche presentato una grave anemia da carenza di ferro (14,15). Nel presente caso, l’anemia e l’ipoproteinemia sono state eliminate con successo mediante trasfusione di globuli rossi e terapie con ferro per via endovenosa. Sulla base della risposta rapida, si ipotizza che ci possa essere una possibile perdita di ferro e proteine dalle grandi pieghe e l’interruzione della funzione di assorbimento del ferro a causa di cambiamenti infiammatori nella mucosa dello stomaco. La carenza di ferro può alterare la funzione della mucosa, che porta alla perdita di proteine. Pertanto, la terapia del ferro per via endovenosa piuttosto che la terapia orale del ferro è raccomandata nei casi di MD con anemia da carenza di ferro.

L’eziologia di MD rimane ancora in gran parte sconosciuta. Un rapporto importante ha indicato che >90% dei casi ha mostrato H. pylori dopo biopsie in 138 pazienti con gastropatia ipertrofica (16).Dopo il trattamento iniziale di successo di MD con cefalexina, diversi studi hanno riferito che l’eradicazione di H. pylori può portare al completo recupero clinico e morfologico (15,17,18).Così, crescente evidenza suggerisce che H. pylori serve ruolo aneziologico in MD. Tuttavia, H. pylori non è stato rilevato nel presente caso e un ulteriore trattamento empirico per H. pylori non ha influenzato la morfologia endoscopica. È indicato che l’H. pylori potrebbe non essere un fattore precursore nel processo della malattia, ma piuttosto un fattore contribuente coinvolto nella progressione della malattia. Inoltre, nei casi di MD H.pylori-negativa, la refrattarietà della malattia è da aspettarsi dopo la terapia combinata antimicrobica. In particolare, il paziente del presente studio aveva preso la medicina cinese a base di erbe per 1 anno prima della diagnosi. I risultati dell’endoscopia a cui il paziente è stato sottoposto prima di prendere la medicina a base di erbe cinesi hanno rivelato indicazioni nomorfologiche di MD. Non è chiaro se la fitoterapia cinese abbia avuto un ruolo casuale nella patogenesi del presente caso, ma è possibile che un’infezione o un’altra causa ancora sconosciuta possa scatenare una reazione immunologica attraverso l’azione di citochine come il TGF-α. I continui stimoli antigenici possono portare allo sviluppo della MD.

La sovrapproduzione di TGF-α, uno dei diversi ligandi dell’EGF-R, nello stomaco è stata suggerita per spiegare diverse caratteristiche cliniche della MD, tra cui una ridotta produzione di acido, una maggiore iperplasia delle cellule mucose di superficie, atrofia ossinica e una maggiore produzione di mucina (6). Sulla base di questo meccanismo molecolare, e l’uso di successo di octreotide in adulti con MD (7,11), l’uso di octreotide nel presente studio è stato richiesto. Tuttavia, l’endoscopia ripetuta indicava che le grandi pieghe gastriche erano solo marginalmente migliorate rispetto all’endoscopia precedente, ma nessuna remissione delle anomalie della mucosa gastrica. Nel 2000, Burdick et al (8) riportarono un caso grave di MD che non rispondeva a numerose terapie, incluso l’octreotide, ma che fu trattato con successo con un anticorpo monoclonale contro EGF-R, il cetuximab. Da allora, un certo numero di studi clinici hanno riportato il successo dell’uso di cetuximab nella MD. Quindi, nel presente caso, la terapia con cetuximab può essere considerata come un trattamento successivo.

Il follow-up per i pazienti con MD è essenziale in quanto vi è un aumento del rischio di tumori maligni associati allo stomaco, principalmente il carcinoma gastrico e il linfoma gastrico (3,10). Questo fornisce prove per l’ipotesi che la MD sia una premaligna. Tuttavia, l’associazione con il cancro deve ancora essere confermata a causa del basso tasso di incidenza della MD. Nonostante questa limitazione, si raccomanda che i pazienti siano trattati con particolare attenzione e che le lesioni siano monitorate con regolare esame biopticondoscopico. Nel presente caso, il paziente ha ricevuto un’endoscopia di sorveglianza 1-2 volte all’anno. In genere, nei casi presentati in letteratura, la MD e il carcinoma sono stati diagnosticati simultaneamente (21,22). Tuttavia, Wood et al (23) hanno riportato un paziente con cancro gastrico precoce 3,5 anni dopo una diagnosi di MD e un altro rapporto ha descritto un caso che si è presentato dopo 13 anni (24). Il più lungo periodo di follow-up per un caso di MD è stato di 16 anni, fino a quando il paziente è morto a causa di un carcinoma epatocellulare (3). Pertanto, anche se la trasformazione maligna di questa lesione rimane controversa, i pazienti dovrebbero essere seguiti per un periodo di tempo sostanziale. Se il paziente è preoccupato per il potenziale sviluppo del cancro, si raccomanda una gastrectomia parziale o totale.

MD è un tipo raro di gastropatia ipertrofica e attualmente non ha una terapia gold-standard. Nel presente caso, si suggerisce che la terapia con ferro per via endovenosa piuttosto che quella orale sia preferibile nella MD con anemia da carenza di ferro.Il trattamento con octreotide ha avuto poco effetto sulla mucosa gastrica, mentre la terapia combinata antimicrobica non ha fornito alcun beneficio nella MD H. pylori-negativa. Inoltre, anche se non c’era evidenza di carcinoma nel presente paziente a 9 anni di follow-up, le trasformazioni maligne in MD non dovrebbero essere trascurate, ed è necessario monitorare la mucosa gastrica tramite endoscopia di routine.

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