Maraviroc (noto con il nome commerciale Celsentri in Europa e Selzentry negli Stati Uniti) è il primo farmaco ad essere autorizzato da una nuova classe di antiretrovirali chiamati inibitori CCR5. Maraviroc impedisce all’HIV di entrare nelle cellule non infette bloccando la via di ingresso predominante sulla superficie di alcune cellule immunitarie, il recettore CCR5.

Nel 2007, il farmaco è stato approvato per l’uso in combinazione con altri antiretrovirali, da parte di individui esperti nel trattamento con un virus CCR5-tropico confermato negli Stati Uniti e l’approvazione alla commercializzazione in Europa per persone esperte nel trattamento è seguita subito dopo. Maraviroc ha ricevuto l’autorizzazione per l’uso nei pazienti nativi agli antiretrovirali negli Stati Uniti nel novembre 2009.

Efficacia

Pazienti con esperienza di trattamento

L’approvazione di maraviroc per persone con esperienza di trattamento si è basata sui risultati a 24 settimane degli studi MOTIVATE. (Lalezari) Un numero significativamente maggiore di individui a cui è stato aggiunto maraviroc alla terapia antiretrovirale (ART) di base ottimizzata ha raggiunto una carica virale inferiore a 400 copie/ml e inferiore a 50 copie/ml rispetto agli individui che hanno ricevuto la terapia di base ottimizzata più un placebo.

MOTIVATE 1 e 2 erano studi di fase IIb/III, progettati per indagare la sicurezza e l’efficacia di maraviroc. Entrambi gli studi avevano un disegno simile e coinvolgevano individui altamente trattati con HIV CCR5-tropico. MOTIVATE 1 si è svolto negli Stati Uniti e in Canada e MOTIVATE 2 ha incluso individui provenienti dall’Europa e dall’Australia, oltre che dal Nord America.

Sono stati reclutati individui con HIV CCR5-tropico e carichi virali superiori a 5000 copie/ml in trattamento corrente. Tutti i partecipanti avevano resistenza ad almeno un agente di ciascuna delle tre principali classi di farmaci, compresi almeno due inibitori della proteasi. In entrambi gli studi, ai partecipanti è stata fornita una terapia di base ottimizzata dai test di resistenza. (Nelson) Sono stati poi randomizzati a ricevere o un placebo, o una dose di 300 mg di maraviroc una volta al giorno, o una dose di 150 mg due volte al giorno del farmaco. La dose di maraviroc che gli individui nei bracci di trattamento dello studio hanno ricevuto è stata determinata dai farmaci nel loro regime di fondo.

Da notare, il 69% del gruppo maraviroc una volta al giorno e il 75% del gruppo due volte al giorno aveva due o meno farmaci attivi nel loro regime di fondo. Nessuno dei partecipanti ha usato darunavir potenziato e circa il 10% ha incluso tipranavir potenziato nel proprio regime. (Fatkenheuer) (Gulick)

La percentuale di persone con carica virale non rilevabile è diminuita leggermente dopo la settimana 24 nei gruppi di trattamento con maraviroc, ma alla settimana 48, quasi il 47% delle persone aveva una carica virale inferiore a 50 copie/ml contro il 16% del gruppo placebo. La maggioranza delle persone (~58%) aveva una carica virale inferiore a 400 copie/ml rispetto al 22% di quelle del gruppo placebo alla settimana 48. C’è stato un aumento sostenuto delle cellule CD4 in entrambi i bracci di trattamento contenenti maraviroc (+113 e 122 cellule/mm3 rispettivamente nei bracci di trattamento una volta e due volte al giorno).

A 48 settimane, il 61% degli individui precedentemente naive al T-20 che lo hanno incluso come parte di un background ART ottimizzato ha raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml nel braccio di trattamento con maraviroc due volte al giorno e il 71% in quel braccio di trattamento ha avuto una carica virale inferiore a 400 copie/ml. In quelli con precedente esperienza di T-20, solo il 32% ha raggiunto una carica virale inferiore a 50 copie/ml. (Gulick)

Il trattamento contenente maraviroc ha maggiori probabilità di fallire nelle persone che hanno sviluppato il virus X4-tropico o dual/mixed tropic oltre al virus CCR5-tropico che maraviroc è stato progettato per sopprimere. Tuttavia, la conta delle cellule CD4 è risultata più alta anche nelle persone che hanno sperimentato il fallimento del trattamento con maraviroc, e se il trattamento con maraviroc è cessato in coloro che hanno sperimentato uno spostamento del tropismo, si è osservato che la popolazione virale è tornata al tropismo R5 entro un mese in quasi tutti i casi. (van der Ryst)

Pazienti nativi dell’AIDS

MERIT era uno studio di fase III che confrontava l’efficacia del maraviroc (Celsentri / Selzentry) con quella dell’efavirenz (Sustiva), in combinazione con zidovudina/lamivudina (Combivir) in persone che erano antiretrovirali-naive. Tutti i partecipanti allo studio sono stati ritenuti suscettibili al maraviroc dopo un test per il virus R5-tropico. (Saag, 2007)

Nella prima analisi, i partecipanti al braccio di trattamento con maraviroc avevano una probabilità leggermente inferiore di raggiungere la carica virale dell’HIV inferiore a 50 copie/ml rispetto a quelli del braccio con efavirenz (a questo punto, il braccio con maraviroc una volta al giorno è stato interrotto e tutti sono passati al dosaggio biorario). Tuttavia, quando l’analisi a 96 settimane ha usato un test di tropismo potenziato per escludere i risultati di individui che non avevano il virus CCR5-tropico, si è vista un’efficacia virologica comparabile nei bracci di trattamento. (Saag, 2009)

Lo studio ha reclutato 721 individui (29% donne) con un’età media di circa 37 anni. Quasi 400 provenivano dall’emisfero settentrionale e poco più di 300 dai paesi dell’emisfero meridionale di Argentina, Australia e Sudafrica.

Il braccio trattato con efavirenz ha avuto più malattie che definiscono l’AIDS, eventi avversi di grado 3/4 e malignità (4 contro 1). Solo il 4% (22) delle persone trattate con maraviroc hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi, rispetto a quasi il 14% (56) nel braccio efavirenz. Le anomalie delle transaminasi di grado 3/4 erano simili tra i gruppi. C’è stato un aumento leggermente maggiore delle cellule CD4 nel braccio maraviroc, ma la rilevanza clinica di questo risultato non è chiara.

Quelli che usavano efavirenz avevano più probabilità di sperimentare effetti collaterali neuropsichiatrici come vertigini e sogni anomali, mentre quelli che usavano maraviroc avevano un po’ più infezioni al naso e alla gola e più bronchiti.

Partecipanti sul braccio efavirenz sperimentato più grandi aumenti di colesterolo totale, colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) e trigliceridi (tutti associati ad un più alto rischio di malattie cardiache), ma anche maggiori aumenti di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL) protettivo.

Troppo test

Gli antagonisti CCR5 funzionano bloccando il co-recettore CCR5, uno dei due percorsi che l’HIV può utilizzare per entrare nelle cellule. Il virus di un individuo può essere esclusivamente CCR5-tropico, CXCR4-tropico (usando l’altro co-recettore), o dual- o mixed-tropico (capace di usare entrambe le vie). Gli antagonisti CCR5 funzionano solo contro l’HIV CCR5-tropico.

La British HIV Association raccomanda che il test del tropismo abbia luogo prima di passare al maraviroc, usando un test genotipico.

Prendendolo

Maraviroc è disponibile come compressa rivestita con film in dosaggi da 150 e 300 mg. È stato approvato per l’uso in combinazione con altri antiretrovirali. Il dosaggio standard per maraviroc è 300 mg due volte al giorno; tuttavia, la dose dipende dagli altri farmaci assunti come parte di un regime ART.

Sono state approvate due dosi di maraviroc due volte al giorno:

• dose di 150 mg quando usato con gli inibitori della proteasi (ad eccezione del tipranavir/ritonavir)
• dose di 300 mg quando combinato con tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapina, enfuvirtide, e altri farmaci che non sono forti inibitori o induttori del CYP3A.

Maraviroc può essere preso con o senza cibo.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comunemente osservati di maraviroc sono tosse, febbre, infezioni del tratto respiratorio superiore, rash, sintomi muscoloscheletrici, dolore addominale e capogiri.

Si deve usare cautela quando si prescrive maraviroc a persone con disfunzioni epatiche preesistenti o che hanno una coinfezione con epatite B o C. Sintomi come eruzione cutanea, ittero, urine scure, vomito o dolore addominale devono essere esaminati. Nel 2% delle persone, si sono verificati eventi avversi di grado 3-5 che includevano elevati livelli di bilirubina, amilasi, lipasi, AST e ALT.

Si è temuto che gli inibitori di CCR5 come classe comportino un rischio di gravi effetti collaterali al fegato e l’approvazione della US Food and Drug Administration per maraviroc stabilisce che l’etichetta del prodotto debba includere un avvertimento a scatola chiusa sulla tossicità epatica.

La sezione avvertenze/precauzioni del foglio informativo del farmaco mette in guardia anche sulla possibilità di un aumento del rischio di malattie cardiovascolari come l’infarto o le vertigini quando ci si alza rapidamente in piedi, in particolare nelle persone con preesistente insufficienza renale.

Le analisi di sicurezza fatte a 48 settimane continuano a non mostrare eventi avversi inaspettati. Non c’è stata alcuna differenza tra il gruppo placebo e il gruppo maraviroc nei tassi di interruzione a causa di eventi avversi (circa 6%) o di eventi avversi gravi (grado 3-4, circa 17%). (Hardy)

Resistenza

La resistenza al maraviroc si verifica attraverso la fuga del virus X4-tropico che non viene soppresso dall’azione del maraviroc come antagonista del CCR5.

In generale, nello studio MOTIVATE si sono verificati più fallimenti del trattamento, e si sono verificati più rapidamente, nelle persone che hanno sviluppato spostamenti dal virus puramente R5-tropico. Al basale, 751 persone trattate con maraviroc avevano un virus puramente R5-tropico. Di questi, 63 fallimenti del trattamento si sono verificati in persone che avevano sviluppato un virus X4-tropico o doppio/misto, rispetto a 35 fallimenti in persone che avevano ancora solo il virus R5-tropico. Il tempo al fallimento con un virus X4 o doppio/misto era di circa 30 giorni più breve rispetto al fallimento con il virus R5-tropico.

Anche se non era sorprendente che il fallimento del trattamento fosse associato all’emergere del virus X4- o doppio-tropico, un risultato meno atteso era che gli aumenti della conta delle cellule CD4 erano visti anche se il trattamento con maraviroc falliva virologicamente. (van der Ryst)

Maraviroc non ha resistenza incrociata ai farmaci di altre classi.

Interazioni farmacologiche

Come substrato dell’enzima CYP3A4, maraviroc ha potenziali interazioni con altri farmaci demoliti da questo enzima. Quando maraviroc viene somministrato con inibitori del CYP3A, la dose deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno. Questi farmaci includono la maggior parte degli inibitori della proteasi (tranne tipranavir/ritonavir), ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, nefazadone, telitromicina, tra gli altri. (Muirhead) (Abel)

Il dosaggio di Maraviroc deve essere aumentato in presenza di un certo numero di farmaci a causa dei loro effetti sul suo metabolismo attraverso il sistema del citocromo p450. La dose di 600 mg due volte al giorno di maraviroc deve essere usata con tutti gli induttori del CYP3A (senza un inibitore del CYP3A), compresi efavirenz, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e fenitoina.

Etravirina (Intelence), un potente induttore della via del citocromo p450 CYP3A4, è stato trovato per accelerare enormemente il metabolismo di maraviroc e riduce le concentrazioni totali di maraviroc su un periodo di 12 ore del 53% (AUC12) e i livelli di picco di maraviroc (Cmax) del 60%. Di conseguenza, se un individuo non sta assumendo anche un potente inibitore del CYP3A4, come un inibitore della proteasi, la dose clinica raccomandata per maraviroc insieme all’etravirina è di 600 mg due volte al giorno. Tuttavia, se maraviroc viene dosato insieme a etravirina e darunavir, la dose di 150 mg due volte al giorno è sufficiente. La co-somministrazione di etravirina/darunavir/ritonavir con maraviroc ha aumentato l’esposizione di maraviroc del 210% (AUC12) e i livelli di picco (Cmax) del 77% rispetto al solo maraviroc.

Questi risultati, dove la combinazione di un potente induttore del metabolismo mediato dal CYP (etravirina) e un potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP (darunavir/ritonavir) produce un aumento netto delle concentrazioni di maraviroc, sono coerenti con i precedenti dati di combinazione induttore/inibitore, dove l’effetto netto sembra essere l’inibizione.

I dati farmacocinetici dell’etravirina non hanno mostrato alcun effetto del maraviroc sulla farmacocinetica dell’etravirina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di etravirina. La dose rimane 200 mg due volte al giorno. I dati di sicurezza dello studio hanno indicato che la co-somministrazione di etravirina e maraviroc era generalmente sicura e ben tollerata.

Bambini

Maraviroc è stato approvato nell’Unione Europea per l’uso in bambini con esperienza di trattamento di età pari o superiore a 2 anni e di peso pari o superiore a 10 kg.

Gravidanza

Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti del maraviroc sul feto, ma nessuna prova di un potenziale danno dagli studi sugli animali. I livelli ematici di Maraviroc non sono significativamente alterati in gravidanza.