Problema: Il metadone, un oppioide sintetico spesso prescritto per la disintossicazione e il mantenimento della dipendenza da stupefacenti, ha costantemente guadagnato popolarità come opzione di trattamento del dolore cronico da moderato a grave. Quando viene usato per il trattamento della dipendenza da stupefacenti, il metadone deve essere prescritto da un medico che è registrato con la DEA come partecipante a un programma di trattamento di stupefacenti, e distribuito da una farmacia approvata o un programma di mantenimento approvato dallo stato. Ma quando viene usato come analgesico, il metadone può essere prescritto da qualsiasi operatore sanitario autorizzato a prescrivere sostanze controllate della tabella II e distribuito da qualsiasi farmacia autorizzata.

Il metadone differisce dagli altri oppioidi in diversi modi importanti:

• La variabilità tra pazienti nell’assorbimento del farmaco, nel metabolismo e nella relativa potenza analgesica richiede un approccio altamente individualizzato alla prescrizione con particolare attenzione durante l’inizio del trattamento e la titolazione.1
• La completa tolleranza incrociata tra metadone e altri oppioidi rende complesso il dosaggio durante la conversione degli oppioidi. Un alto grado di tolleranza ad altri oppioidi non elimina la possibilità di overdose da metadone.1
• Mentre la durata dell’azione analgesica del metadone per dosi singole (4-8 ore) si avvicina a quella della morfina, l’emivita del farmaco è sostanzialmente più lunga di quella della morfina (8-59 ore contro 1-5 ore).1
• L’emivita del metadone in un paziente tollerante agli oppioidi è di circa 24 ore; l’emivita in un paziente naive agli oppioidi è di circa 55 ore. Pertanto, la durata dell’effetto in un paziente naive agli oppioidi è estesa.2
• Con l’uso cronico, il metadone può essere trattenuto nel fegato e poi rilasciato lentamente, prolungando la durata dell’azione nonostante le basse concentrazioni plasmatiche.1
• A causa della lunga emivita, gli effetti analgesici completi non possono essere raggiunti fino a dopo 3-5 giorni di utilizzo; quindi, il farmaco deve essere titolato più lentamente rispetto ad altri oppioidi.1
• Gli effetti depressivi respiratori di picco del metadone si verificano in genere più tardi, e persistono più a lungo, dei suoi effetti analgesici di picco.1
• Se il metadone non viene assunto per 3 giorni consecutivi, il paziente può perdere la tolleranza al metadone ed essere a rischio di overdose se viene assunta la dose abituale.2

In base alla complessità del dosaggio del metadone e ad altri fattori che vi contribuiscono, FDA, USP, ISMP e ISMP-Canada hanno più segnalazioni di errori di medicazione che hanno coinvolto il metadone e che hanno provocato gravi danni al paziente, compresi numerosi decessi.

Erori di dosaggio. I prescrittori che ordinano il metadone per il dolore, e i pazienti che prendono questo farmaco, possono sottovalutare il rischio di eventi potenzialmente dannosi associati a questo farmaco. Nel novembre 2006 (aggiornato nel luglio 2007), la FDA ha emesso un Public Health Advisory3 per avvertire gli operatori sanitari e i consumatori delle segnalazioni di morte e di effetti avversi pericolosi per la vita – in particolare depressione respiratoria, prolungamento del QT e Torsades de Pointes – in pazienti che assumono metadone. Questi eventi avversi si sono verificati in pazienti che avevano appena iniziato a prendere il metadone per il controllo del dolore e in quelli passati al metadone dopo essere stati trattati per il dolore con altri oppioidi. Per citare diversi esempi, l’ISMP è a conoscenza di due decessi e di una quasi-fatalità che sono risultati dalla prescrizione di una dose troppo grande per pazienti che avevano precedentemente assunto dosi elevate di OXYCONTIN (ossicodone a rilascio controllato) o VICODIN (idrocodone e acetaminofene). In questi casi, l’accumulo di metadone durante la somministrazione cronica non è stato considerato, portando ad un accumulo di livelli tossici.

Errori associati alla nomenclatura. ISMP e FDA hanno ricevuto molteplici segnalazioni di confusione tra il metadone e altri farmaci con nomi simili, in particolare metilfenidato (METADATE CD, METADATE ER), dexmetilfenidato (FOCALIN) e MEPHYTON (vitamina K). Per esempio, l’ISMP ha ricevuto un rapporto su un paziente di 17 anni con una lesione cerebrale traumatica che ha ricevuto 25 mg di metadone BID invece del metilfenidato. Utilizzando il sistema computerizzato di immissione degli ordini del prescrittore dell’ospedale, il medico aveva aumentato la dose di metilfenidato del paziente da 20 a 25 mg, ma aveva accidentalmente selezionato una compressa da 2,5 mg, che era disponibile in ospedale (1/2 compresse da 5 mg erano abitualmente confezionate dalla farmacia). Durante il processo di verifica dell’ordine, il farmacista ha modificato l’ordine per indicare che dovevano essere usate compresse da 10 mg, ma ha accidentalmente cambiato l’ordine da metilfenidato a metadone. La mnemotecnica per questi farmaci era quasi identica: metadone 10 mg = METH10, e metilfenidato 10 mg = METH10T. Il sistema informatico non ha avvertito il farmacista che aveva inavvertitamente cambiato il farmaco ordinato, piuttosto che la forza delle compresse usate per preparare la dose. Il paziente ha subito un arresto respiratorio dopo l’assunzione di due dosi di metadone; fortunatamente, è stato rianimato.

Confusione tra dosi in mL e mg. ISMP Canada ha ricevuto diverse segnalazioni di errori di dosaggio con la forma liquida orale del metadone. In una segnalazione, un paziente ricoverato ha ricevuto una grossa overdose di metadone. Prima del ricovero, il paziente aveva assunto 13 mg/giorno di metadone, che era stato preparato nella sua farmacia comunitaria usando il metadone in una concentrazione di 1 mg/mL. Il medico curante suppose che l’ospedale avesse la stessa concentrazione e prescrisse 12 mL di metadone al giorno senza specificare la dose in mg. L’ordine è stato inserito nel sistema informatico della farmacia dell’ospedale e riempito da un tecnico utilizzando una soluzione stock di metadone da 10 mg/mL. Il farmacista di controllo non ha rilevato l’errore, poiché l’ospedale trasportava solo la concentrazione di 10 mg/mL e la dose di metadone del paziente non segnalava un problema, poiché le dosi sono piuttosto variabili. Il farmaco è stato inviato all’unità infermieristica e somministrato al paziente. Il paziente ricevette 120 mg di metadone, circa nove volte di più della sua dose abituale. Fortunatamente, vomitò la maggior parte del farmaco. Più tardi quel giorno, l’errore fu scoperto quando un visitatore riferì che il paziente era più sonnolento del solito.

Raccomandazioni per la pratica sicura

Per prevenire errori pericolosi per la vita con il metadone, gli operatori sanitari dovrebbero considerare le seguenti azioni di riduzione del rischio.

Prescrizione

• Non prescrivere il farmaco se non si ha familiarità con le tossicità e le proprietà farmacologiche uniche del metadone.
• Valutare il rischio di abuso del farmaco da parte del paziente e la sua capacità di rispettare le indicazioni di somministrazione del metadone. Considerare farmaci alternativi per il dolore se il paziente è considerato a rischio.
• Se si prescrive il metadone per il dolore, considerare di designare tutti i pazienti come oppioidi-naïve ai fini dell’introduzione del metadone, indipendentemente dalla quantità di farmaci oppioidi che hanno precedentemente assunto. Per iniziare, considerare una dose massima di conversione conservativa di non più di 20 mg/giorno (10 mg/giorno per pazienti anziani o infermi).4
• Non aggiustare le dosi più spesso della settimana. Lasciare che si sviluppi uno stato stazionario dei livelli plasmatici di metadone e valutare i pazienti per effetti indesiderati prima di aumentare la dose. Assicurarsi di chiedere ai pazienti circa gli effetti avversi prima di aumentare la dose.
• Prescrivere le dosi liquide orali di metadone in mg, mai in mL da solo poiché esistono diverse concentrazioni.
• Includere l’indicazione d’uso quando si prescrive metadone e metilfenidato.
• Specificare l’ora esatta per la somministrazione; anche le dosi giornaliere, se prese la sera un giorno e la mattina il giorno dopo, possono portare a un sovradosaggio.
• Evitare l’uso concomitante di metadone con altri narcotici, benzodiazepine e sedativi, poiché questi aumentano significativamente il rischio di un evento avverso. Se i pazienti devono assumere questi farmaci in concomitanza, la dose iniziale e la velocità di titolazione del metadone possono dover essere regolate verso il basso.
• Considerare di limitare i privilegi di ordinazione del metadone ai prescrittori con esperienza nella gestione del dolore cronico e della dipendenza da narcotici.
• Monitorare attentamente i pazienti che ricevono il metadone, specialmente durante l’inizio del trattamento e gli aggiustamenti della dose.

Dispensazione

• Se possibile, tenere in magazzino una sola concentrazione di metadone liquido orale. Se è necessaria più di una concentrazione per gestire i pazienti in modo appropriato, devono essere applicate etichette di avviso ben visibili per distinguere i prodotti.
• Accettare ordini per il metadone solo quando la dose è prescritta in mg.
• Utilizzare soluzioni di metadone disponibili in commercio per evitare errori di composizione. Se il compounding è necessario, preparare il farmaco secondo una formula standard, scritta, e documentare la preparazione in un registro di produzione.
• Richiedere al farmacista di verificare l’età del paziente, controllare il profilo dei farmaci del paziente per altri farmaci sedativi, e ricontrollare indipendentemente tutti gli ordini e le dosi di metadone prima che siano dispensati.
• Etichettare tutte le dosi unitarie con la dose esatta (compresa la forza e il volume totale se si distribuisce un farmaco liquido) e la data/ora di somministrazione.
• Includere il metadone e il metilfenidato nell’elenco ospedaliero delle coppie di nomi di farmaci simili, e prendere provvedimenti per evitare confusione. Per esempio, configurare la mnemotecnica nei sistemi di immissione degli ordini per evitare la confusione tra il metadone e altri farmaci che iniziano con “met…”, specialmente quelli con dosaggi simili.
• Disporre separatamente i prodotti a base di metilfenidato e il metadone.

Somministrazione

• Non somministrare il metadone prima che un farmacista abbia esaminato l’ordine.
• Non conservare il metadone negli armadietti di distribuzione automatica o nelle scorte dell’unità a meno che un paziente non stia ricevendo il farmaco. Quando il paziente viene dimesso, rispedire immediatamente il farmaco alla farmacia.
• Prima di somministrare la prima dose di metadone a un paziente che ha ricevuto il farmaco come paziente esterno, verificare quando è stata assunta l’ultima dose chiedendo al paziente o chiamando la farmacia comunitaria dove il paziente ha ricevuto il farmaco. Se una dose non è stata assunta per 3 giorni consecutivi, contattare il prescrittore per un aggiustamento della dose per prevenire un sovradosaggio.
• Rispettare i tempi standard di somministrazione del farmaco. Se una dose viene saltata, controllare con il medico prima di somministrarla oltre l’orario previsto.
• Stare attenti ai segni di overdose di metadone (es. depressione respiratoria, letargia, vertigini, confusione).

Cosa dire ai pazienti

• Il sollievo dal dolore del metadone non dura finché il farmaco rimane nel tuo corpo. Non prenda più metadone di quanto prescritto perché potrebbe accumularsi nel suo corpo e causare la morte.
• Il metadone può causare cambiamenti pericolosi per la vita nella respirazione e nel battito cardiaco. Consultare un medico se si verificano questi sintomi: vertigini, respirazione lenta o superficiale, confusione, stanchezza, incapacità di pensare, parlare o camminare normalmente.
• Prendere metadone esattamente come prescritto. Parlate con il vostro medico se non sperimentate l’effetto desiderato dal farmaco dopo 3-5 giorni di utilizzo.
• Non iniziare o interrompere l’assunzione di altri farmaci o integratori alimentari senza parlare con il medico.
• Non bere bevande alcoliche durante l’assunzione di metadone.

ISMP ringrazia ISMP Canada per aver concesso il permesso di utilizzare contenuti selezionati di un articolo precedentemente pubblicato nel Bollettino di Sicurezza ISMP Canada (vedi riferimento 2).

1. Informazioni sulla prescrizione del metadone (Dolofina).
2. ISMP Canada. Metadone: non il tuo tipico narcotico! ISMP Canada Safety Bulletin 2003; 3(12):1-2.
3. 2006/2007 FDA Public Health Advisory about methadone, accessed at: www.fda.gov/cder/drug/advisory/methadone.htm.
4. Zero Unintentional Deaths Campaign. Prescribing methadone safely, accessibile a: www.zerodeaths.org/assets/prescribing information.doc.