McCarty è nato nel 1911 a South Bend, Indiana, il secondo di quattro figli di un direttore di filiale della Studebaker Corporation quando era ancora una ditta di carrozze trainate da cavalli. Nella sua adolescenza, McCarty si è posto l’obiettivo di diventare un medico-scienziato, e ha perseguito una strategia di successo per preparare l’ammissione e il successo precoce nella Johns Hopkins University Medical School. Come studente universitario alla Stanford University, iniziò precocemente i suoi studi nel campo nascente della biochimica, lavorando con James Murray Luck sul turnover delle proteine nel fegato. Nel 1937, ha iniziato la sua formazione clinica in pediatria presso il Servizio Harriet Lane della Johns Hopkins University. Lì McCarty sviluppò un interesse speciale per le malattie infettive – in particolare, i trattamenti farmacologici antibatterici sulfamidici che stavano appena entrando in medicina – che successivamente perseguì spostandosi alla New York University per lavorare con William Tillett. Una borsa di studio del National Research Council nelle scienze mediche e un’apertura nel laboratorio di Oswald T. Avery spinsero il suo trasferimento alla Rockefeller University nel 1941.

A quel tempo, la ricerca nel laboratorio di Avery era focalizzata sulla trasformazione pneumococcica, l’alterazione ereditabile di un ceppo pneumococcico da una forma grezza non virulenta a una forma incapsulata liscia virulenta. L’arrivo di McCarty al Rockefeller Institute nel settembre 1941 segnò 13 anni da questa scoperta, conosciuta anche come il fenomeno Griffith. Prima di questa scoperta, gli anni ’20 erano stati segnati da un miscuglio di osservazioni disparate su Streptococcus pneumoniae che sembravano coinvolgere uno scambio di recettori tra diversi batteri coltivati insieme in mezzi liquidi o esposti a vari tipi di estratti e surnatanti. Con rare eccezioni, i primi ricercatori in questo settore erano completamente confusi sulla distinzione tra genotipo e fenotipo. Nessun singolo esperimento fu portato avanti per essere confermato da altri osservatori, quindi l’intero campo della “para agglutinazione” era in un certo discredito.

Tuttavia, nel 1928, Fred Griffith, un leader nella ricerca sulla salute pubblica in Gran Bretagna, dimostrò che la conversione di un ceppo in un altro poteva avvenire in vivo nei topi. Poco dopo la pubblicazione dei suoi risultati, sono stati confermati in diversi ambienti, compreso il laboratorio di Avery. L’analisi si basava sulla sierotipizzazione: era noto che la differenziazione fenotipica dei gruppi pneumococcici poteva essere diagnosticata dalle loro reazioni con antisieri specifici, già riconosciuti per riflettere polisaccaridi capsulari chimicamente distinti. Griffith non aveva né le risorse né l’inclinazione per purificare e identificare l’agente responsabile negli estratti pneumococcici che induceva i cambiamenti di sierotipo. Ma il fenomeno della trasformazione era almeno vagamente compreso per comprendere un’alterazione di ciò che oggi chiameremmo fattori genetici.

Anche se interrotti, a volte per anni, questi studi furono dal 1928 in poi il fulcro dell’agenda del laboratorio di Avery. Intorno al 1940, furono attivati dagli sforzi di Colin MacLeod per purificare l’agente chimico responsabile dei cambiamenti di sierotipo – che fosse una proteina, un acido nucleico o qualche altra classe di molecole – e dimostrare che era necessario e sufficiente a causare il fenomeno Griffith. Gli studi sulla trasformazione pneumococcica erano grossolanamente appesantiti da una grande varietà di variabili, che dovevano essere controllate per permettere una stima quantitativa dell’attività trasformatrice negli estratti sottoposti a varie fasi di purificazione. MacLeod, nel corso di un certo numero di anni di ricerca, aveva risolto diverse questioni tecniche spinose per rendere il sistema sperimentale un po’ più affidabile come saggio di attività biologica. Quando McCarty arrivò alla Rockefeller University, il team di Avery aveva quasi deciso che il reagente attivo non era una proteina, quindi doveva essere RNA o DNA. Il progresso di questa ricerca nei tre anni successivi è descritto nel libro di memorie di McCarty The Transforming Principle, scritto nei primi anni ’80.

Con il progredire della purificazione, l’esposizione degli estratti alla RNasi cristallina e ai preparati di proteinasi aiutò il team di Avery a determinare che l’attività biologica degli estratti non dipendeva dall’RNA o dalle proteine. La DNasi cristallina non era disponibile fino al 1948, ma l’attività biologica era rapidamente ridotta dagli estratti di tessuto ricchi di DNasi. L’arrivo di McCarty alla Rockefeller University fu segnato anche da un’altra pietra miliare, ovvero lo sviluppo di un test con reagente alla difenilammina per correlare positivamente il DNA all’attività biologica. Gradualmente divenne evidente che il materiale attivo negli estratti purificati aveva una potenza sorprendentemente alta in microgrammi di DNA che potevano consumare la trasformazione pneumococcica in vitro.

McCarty, MacLeod, e Avery lottarono con lo standard di prova richiesto per affermare che avevano realizzato la trasformazione pneumococcica con DNA altamente purificato da estratti. Dopo molta auto-inchiesta, nel 1944, pubblicarono nel Journal of Experimental Medicine che il materiale attivo era DNA, privo di proteine o di qualsiasi altro polimero conosciuto.

Le vicissitudini dell’accettazione del concetto che “i geni sono DNA” meritano il plauso degli studiosi che hanno ricevuto. L’affermazione è stata infatti oggetto di un formidabile, ma prevedibile, giro di scetticismo organizzato. Alcuni direbbero, ancora peggio, che è stata semplicemente ignorata, ma questo è palesemente falso, almeno nel caso degli istituti di ricerca di New York. La comunità scientifica non accetta le grandi affermazioni scientifiche con facilità, e in questo caso, ci sono state delle sfide associate alla ricerca sullo S. pneumoniae, che hanno reso particolarmente difficile attrarre altri ricercatori a perseguire questa ricerca. Per cominciare, poche persone avevano l’esperienza necessaria con questo patogeno da un punto di vista biologico – era pericoloso lavorarci, e allo stesso tempo, era difficile da coltivare. Per testare la sua virulenza, bisognava usare i topi come filtro selettivo. La mancanza più critica come conferma era l’esame di altri marcatori fenotipici, oltre al polisaccaride capsulare, per determinare la misura in cui i risultati sul gene per un antigene pneumococcico si applicassero ad altri marcatori metabolici di S. pneumoniae.

Tuttavia, nel 1953, influenzato dall’enorme impatto della struttura bialitica del DNA di Watson e Crick, la maggioranza dei ricercatori aveva pienamente accettato il documento del 1944. In effetti, si può dire che la prova formale che il DNA codificava materiale genetico fu approssimata solo molto più tardi dalla sintesi in laboratorio di oligonucleotidi, e dalla dimostrazione dell’attività biologica del materiale genetico, per esempio i geni per il tRNA o i piccoli virus del DNA. Molto prima di questa prova formale, la maggior parte dei commentatori aveva accettato il valore euristico intatto della proposizione che, in effetti, i geni erano fatti di DNA.

Nel frattempo, medico-scienziato fino in fondo, McCarty rivolse la sua attenzione alle malattie promosse dagli streptococchi. Così accadde che al pensionamento di Homer Swift nel 1946, McCarty fu incaricato di dirigere il laboratorio fondato nel 1922 per lavorare sugli streptococchi e la febbre reumatica. Questa era la casa scientifica di Rebecca Lancefield, che sviluppò l’ancora potente classificazione sierologica degli streptococchi. Da innumerevoli osservazioni cliniche, combinate con la classificazione di Lancefield, era chiaro che la febbre reumatica acuta, una grave condizione infiammatoria sterile che colpisce in particolare le articolazioni e il cuore, era una complicazione della faringite streptococcica di gruppo A, seguendo l’infezione di diverse settimane. La catena causale degli eventi ancora ci sfugge. McCarty attaccò questo problema studiando sia la biologia degli streptococchi di gruppo A che i pazienti con febbre reumatica acuta ammessi al Rockefeller Hospital.

Insieme ai suoi studenti e collaboratori, nei 20 anni successivi, il lavoro di McCarty cambiò la comprensione dell’organismo da uno streptococco gram-positivo con una particolare caratteristica sierologica a una delle specie batteriche meglio caratterizzate. Il lavoro sull’anatomia e la chimica della parete cellulare batterica era appena iniziato. Il suo lavoro portò all’isolamento della parete cellulare dello streptococco come entità strutturale adatta all’ispezione anatomica mediante microscopia elettronica. La dissezione chimica portò alla caratterizzazione del polisaccaride specifico del gruppo A e del peptidoglicano, e all’identificazione della sua specificità sierologica nell’esosamina terminale. Per provare questa specificità, dovette prima identificare e purificare un enzima specifico che scindeva l’esosamina (un’esosaminidasi) da un organismo del suolo. Trattando il polisaccaride con questo enzima ha abrogato la sua reattività sierologica. McCarty ha dimostrato ulteriormente la configurazione precisa del legame esosamina sintetizzando sia l’ovoalbumina α- che la β-N-acetil-glucosamina e dimostrando che solo la seconda reagiva con gli antisieri del gruppo A. Una strategia analitica simile ha indicato che il polisaccaride degli streptococchi di gruppo C si differenziava per avere una β-N-acetil galattosamina terminale come determinante sierologico.

In parallelo, McCarty ha studiato i pazienti con febbre reumatica ammessi al Rockefeller Hospital così come preziose collezioni di campioni da focolai militari della malattia durante la seconda guerra mondiale. Lui e i suoi collaboratori hanno scoperto che le risposte anticorpali a diversi antigeni streptococcici erano significativamente più alte nel gruppo di individui che hanno sviluppato la febbre reumatica acuta rispetto agli individui con infezione non complicata. Tuttavia, la risposta ad antigeni non correlati, per esempio, il tossoide difterico, non era aumentata. Scoprì che gli streptococchi di gruppo A secernevano quantità insolitamente elevate di DNasi e stabilì un test per la rilevazione degli anticorpi prodotti in risposta a questo antigene. Questo portò alla scoperta che gli streptococchi erano in grado di produrre più isozimi di DNasi. Ha purificato la proteina C-reattiva umana attraverso la cristallizzazione, ha prodotto un antisiero altamente specifico e, utilizzando questo test molto più semplice e sensibile, ha scoperto che i livelli di proteina C-reattiva hanno risposto più rapidamente e in modo affidabile rispetto ad altri marcatori infiammatori e potrebbe servire come l’indicatore più preciso di attività infiammatoria reumatica. La misurazione dei livelli di proteina C-reattiva per rilevare l’infiammazione è ora di routine nella pratica medica.

Nei suoi ultimi anni, McCarty servì sempre più come uno statista delle scienze biomediche. Ha servito per 14 anni come medico capo del Rockefeller University Hospital, e come consigliere di fiducia e vice presidente della Rockefeller University. Al di fuori dell’università, la sua leadership è stata richiesta dal New York City Health Research Council, dalla Helen Hay Whitney Foundation, dall’Institute of Medicine (come membro fondatore) e da numerosi comitati di visita universitari. Per più di 40 anni, come editore, ha messo il suo timbro di eccellenza e integrità sul Journal of Experimental Medicine.

Gli interessi scientifici e l’energia di McCarty avevano una controparte nella sua ricca vita personale. Insieme a sua moglie, Marjorie, McCarty aveva un’ampia cerchia di amici molto stretti, sia negli Stati Uniti che all’estero, che amavano il suo calore personale, il suo carattere semplice, scarno e pragmatico, il suo spirito e il suo intelletto ad ampio raggio. Amava la letteratura inglese, il teatro e le sinfonie. Amava passeggiare per le strade e i musei delle grandi città del mondo, in particolare Parigi, New York e Londra, e visitò spesso l’estero dopo il suo pensionamento. Inoltre, rimase vicino alla sua famiglia; i quattro fratelli, che vivevano in diverse parti del paese, non mancavano mai di incontrarsi per le riunioni annuali.