Nel trattare la narcolessia, i medici devono educare i pazienti sul significato dei sintomi dell’EDS e rimanere vigili nel fare aggiustamenti farmacologici e nel rilevare segni di depressione.

L’eccessiva sonnolenza diurna (EDS) è il termine usato per descrivere un desiderio accentuato di dormire o il verificarsi di episodi di sonno effettivo che interferiscono con le attività di veglia. Le persone affette da EDS significativa sperimentano questi sintomi su base quotidiana e cronica. Rappresenta un grave rischio per l’individuo e comporta conseguenze significative per la società in termini di perdita di efficienza lavorativa, interruzione delle interazioni familiari e sociali, e rischi significativi di incidenti automobilistici e/o industriali. I pazienti che presentano sintomi di EDS devono essere valutati per stabilire una diagnosi e attuare una terapia efficace per ridurre al minimo gli effetti negativi di questa esperienza potenzialmente invalidante. Tra le condizioni che devono essere considerate come una potenziale causa di EDS, la narcolessia rappresenta un disturbo primario del sonno che dovrebbe essere riconosciuto dai professionisti della salute.

Sintomi associati alla narcolessia
La presentazione classica della narcolessia consiste in EDS, cataplessia, allucinazioni ipnagogiche e paralisi del sonno. Questa costellazione di sintomi è conosciuta come la tetrade narcolettica. La prevalenza della narcolessia negli Stati Uniti è stimata allo 0,05%. Entrambi i sessi sono colpiti allo stesso modo. I sintomi iniziano più comunemente durante gli anni dell’adolescenza. L’EDS è di solito il primo sintomo a comparire e in alcuni casi può precedere le manifestazioni di altri sintomi di diversi anni. Inoltre, l’EDS non è sempre il sintomo iniziale. La cataplessia può precedere l’EDS in una piccola percentuale di casi. Nonostante l’apparente variabilità nella presentazione della narcolessia, la grande maggioranza dei pazienti sperimenta l’inizio dei sintomi prima di raggiungere i 30 anni di età.1

La cataplessia è una caratteristica e unica della narcolessia. Gli episodi di cataplessia comportano un’improvvisa perdita di tono muscolare, che può interessare l’intera muscolatura volontaria o essere localizzata a un gruppo di muscoli scheletrici. I pazienti possono sperimentare una debolezza momentanea, che dura da pochi secondi a pochi minuti, con la testa che cade in avanti, il cedimento del viso, l’eloquio confuso o il piegamento delle ginocchia. Gravi episodi di cataplessia possono portare al collasso dell’individuo colpito. Gli attacchi sono di solito provocati da una risata, ma altre emozioni come la rabbia, lo stress, la fatica o i pasti pesanti possono essere identificati come fattori precipitanti. I pazienti possono sperimentare episodi che possono durare fino a un’ora; questi sono descritti come status cataplecticus. Durante gli episodi, la coscienza rimane chiara e i pazienti sono in grado di ricordare chiaramente gli eventi. Mentre la respirazione e l’attività muscolare oculomotoria non sono influenzate, i pazienti potrebbero essere incapaci di comunicare durante gli episodi. La frequenza di questi episodi è variabile (alcuni pazienti sperimentano diversi episodi al giorno e altri riportano casi isolati durante l’anno).

Tutti i pazienti con narcolessia riportano EDS. In alcune circostanze, il paziente può essere in grado di fare uno sforzo per rimanere sveglio; tuttavia, tale sforzo potrebbe avere un successo solo parziale, con conseguenti fluttuazioni nel livello di vigilanza. Queste situazioni portano al verificarsi di comportamenti automatici, che consistono in periodi di attività semipurpose senza un chiaro ricordo di ciò che è effettivamente accaduto. In questo contesto, è importante riconoscere che i pazienti con narcolessia lamentano, con una certa frequenza, problemi di memoria. Queste lamentele potrebbero essere legate alla gravità dell’EDS.

Le allucinazioni ipnagogiche (HH) sono esperienze percettive vivide che si verificano durante la transizione dalla veglia al sonno (le esperienze riportate durante la transizione dal sonno alla veglia sono chiamate allucinazioni ipnopompiche). La paralisi del sonno (SP) consiste in una perdita temporale generalizzata del tono muscolare che può verificarsi tra la transizione dalla veglia al sonno o dal sonno alla veglia. Di solito è vissuta come un’incapacità di muoversi o parlare pur rimanendo interamente cosciente dell’ambiente circostante.

I disturbi notturni del sonno sono stati anche identificati come un sintomo rilevante nella narcolessia. Infatti, è stato suggerito che questo sintomo rappresenta il quinto reperto clinico più importante della condizione. Il cluster di tutti i sintomi descritti finora è stato identificato come la pentade narcolettica.

Il sonno REM è fondamentale per la comprensione della narcolessia
La maggior parte delle caratteristiche cliniche della narcolessia rappresentano intrusioni inappropriate del sonno REM nel ciclo sonno/veglia, per esempio, l’atonia del sonno REM, quando si intromette nella veglia, provoca episodi di cataplessia. Nel caso della paralisi del sonno, l’inibizione motoria del sonno REM è sperimentata al momento della transizione dalla veglia al sonno, o dal sonno alla veglia. Le allucinazioni ipnagogiche (o ipnopompiche) rappresentano anche l’intrusione dell’attività onirica nelle stesse transizioni descritte per la paralisi del sonno. La persistente intrusione del sonno REM nel ciclo sonno/veglia ha permesso la definizione operativa dei criteri di laboratorio del sonno necessari per la diagnosi di narcolessia.

Informazioni derivate dalla valutazione del laboratorio del sonno
La valutazione del laboratorio del sonno dovrebbe consistere in una polisonnografia notturna seguita da un test di latenza del sonno multiplo (MSLT). La valutazione di laboratorio permette la caratterizzazione oggettiva del sonno e aiuta ad eliminare altre patologie del sonno come cause potenziali della presentazione clinica del paziente. Se la polisonnografia notturna dimostra una grave apnea ostruttiva del sonno, questa condizione dovrebbe essere trattata per prima in quanto la normalizzazione della ventilazione durante il sonno potrebbe portare alla risoluzione dell’EDS ed eliminare la prova polisonnografica della narcolessia. Inoltre, il disturbo del comportamento REM è stato riportato in ben il 10% dei pazienti con narcolessia. I movimenti periodici degli arti durante il sonno sono documentati con una certa frequenza durante la valutazione del laboratorio del sonno.

I criteri polisonnografici per la diagnosi di narcolessia consistono nella conferma dell’EDS sul MSLT e nei periodi REM multipli (SOREMP). Un SOREMP è definito dall’inizio del sonno REM entro 15 minuti dall’inizio del sonno. Questi criteri hanno dimostrato di essere strumenti diagnostici affidabili (anche quando la rivalutazione viene fatta anni dopo che la diagnosi iniziale è stata stabilita2 o quando i SOREMP sono quantificati durante ripetute opportunità di sonno notturno).3

I criteri minimi necessari per una diagnosi di narcolessia richiedono la conferma dei sintomi di EDS e cataplessia. In questo caso, la necessità di una valutazione polisonnografica potrebbe essere discutibile, anche se ancora auspicabile quando si considerano le implicazioni della diagnosi. In base ai dati di varie ricerche cliniche, è noto che la cataplessia è presente nel 64% al 100% dei pazienti con diagnosi di questa condizione.4 È stato riportato che l’HH è presente nel 28% al 82% dei casi con diagnosi di narcolessia. Per quanto riguarda la SP, la frequenza riportata varia tra il 27% e l’80%. La tetrade narcolettica completa è stata riportata nell’11% – 48% dei casi. Questi numeri indicano che solo una frazione dei pazienti con diagnosi clinica di narcolessia presenta le caratteristiche “classiche” della condizione. Inoltre, è possibile incontrare pazienti con EDS e prove polisonnografiche di narcolessia ma nessuna evidenza clinica di cataplessia, HH o SP. Essi costituiscono ciò che è riconosciuto come lo spettro narcolettico. Come gruppo, questi pazienti sono meno sintomatici dei pazienti affetti dalla tetrade narcolettica. In questo contesto, la cataplessia sembra rappresentare un elemento critico nella gravità della condizione. Quando si confrontano i pazienti con diagnosi di narcolessia, quelli con cataplessia hanno un sonno notturno più disturbato, riferiscono una maggiore frequenza di sonnellini giornalieri e ammettono una maggiore frequenza di incidenti dovuti all’EDS.5

La narcolessia è una condizione familiare?
Meno del 5% dei pazienti con diagnosi di narcolessia hanno una storia familiare del disturbo. La maggior parte dei casi si presentano come manifestazioni sporadiche, e una reazione autoimmune è stata ipotizzata ma non confermata. In questo contesto, un’associazione elevata di narcolessia con l’antigene leucocitario umano (HLA) DQB1*0602 è stata interessante. Tuttavia, si consiglia cautela nell’affidarsi alla tipizzazione HLA a fini diagnostici, in particolare se si considera che gli individui HLA-DQB1*0602-positivi (non affetti da narcolessia) esistono nella popolazione con tassi di base che vanno dal 12% al 38%. Inoltre, alcuni pazienti con narcolessia (e cataplessia) sono stati testati negativamente per HLA-DQB1*0602.

Nuove scoperte nella ricerca sulla narcolessia
La recente scoperta del sistema orexinergico/ipocretinergico ha notevolmente ampliato la nostra comprensione dei meccanismi sonno/veglia. Le ipocretine (note anche come orexine) sono peptidi ipotalamici prodotti da cellule localizzate in una regione all’interno dell’ipotalamo laterale che proiettano a regioni coinvolte nell’alimentazione, nel sonno e nelle funzioni autonomiche.6 La ricerca ha documentato la carenza di ipocretina nel liquido cerebrospinale (CSF) di pazienti con narcolessia e positività HLA-DQB1*0602. Inoltre, studi sull’uomo post mortem hanno documentato una carenza di ipocretina nel cervello narcolettico.7 I dati disponibili indicano che il dosaggio dei livelli di ipocretina-1 nel liquor potrebbe rappresentare un futuro strumento diagnostico per i pazienti sospettati di avere una diagnosi di narcolessia8; tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche in questo settore per stabilire pienamente la sensibilità e la specificità di questo strumento diagnostico potenzialmente utile.

Trattamento della narcolessia
Il trattamento della narcolessia deve essere attuato nel contesto di buone pratiche di igiene del sonno. Un programma di sonno regolare è fondamentale per la conservazione del ciclo sonno/veglia. La tradizione clinica ha sostenuto l’attuazione di brevi sonnellini, da 10 a 20 minuti, come mezzo per migliorare la vigilanza nei pazienti con narcolessia. La ricerca che valuta gli effetti dei sonnellini in questa popolazione è stata scarsa, e i risultati di uno studio mettono in discussione la convinzione a lungo sostenuta che i sonnellini brevi sono solo benefici. Infatti, in questo particolare studio, un sonnellino di 2 ore è stato più vantaggioso rispetto a uno di 15 minuti.9 Purtroppo, il beneficio del sonnellino più lungo è stato dimostrato di essere perso 3 ore dopo e, quindi, il beneficio transitorio dei sonnellini diurni è stato confermato.

L’intervento farmacologico dovrebbe essere rivolto ai sintomi del paziente. Nel caso dell’EDS, l’uso di farmaci che promuovono la veglia rappresenta un intervento critico per migliorare la qualità della vita del paziente. Le anfetamine e il metilfenidato sono stati usati per molti anni con un certo successo. Il modafinil è strutturalmente diverso dai tradizionali stimolanti del sistema nervoso centrale (CNS), ha meno effetti collaterali cardiovascolari (rispetto ai tradizionali stimolanti CNS), ed è stato ben tollerato se usato per periodi di tempo prolungati.10 Il fegato metabolizza il modafinil attraverso l’azione degli enzimi P450, che trasformano i farmaci lipofili in composti solubili in acqua. In particolare, il modafinil è un induttore del sistema enzimatico 3A4 e può influenzare la concentrazione di altri farmaci che sono metabolizzati da questo particolare sistema enzimatico. Come risultato di questo effetto, i pazienti di sesso femminile a cui viene prescritto il modafinil non dovrebbero fare affidamento solo sull’uso di contraccettivi steroidei poiché le concentrazioni di questi prodotti potrebbero essere ridotte a causa della possibile induzione del sistema enzimatico 3A4.

La cataplessia (e gli altri sintomi ausiliari della narcolessia) è stata tradizionalmente trattata utilizzando i triciclici. Agenti come l’imipramina e la protriptilina sono stati utilizzati con un certo successo. La disponibilità di nuovi antidepressivi, compresi gli inibitori della ricaptazione della serotonina e gli agenti a doppia azione, ha ampliato il repertorio di farmaci disponibili per il trattamento di questi sintomi. La recente introduzione sul mercato statunitense del gammaidrossibutirrato (GHB) con l’indicazione terapeutica specifica della cataplessia rende questo farmaco disponibile in questo mercato per la prima volta. Il farmaco è stato disponibile in altri paesi per molti anni, ma le preoccupazioni circa l’uso/abuso ricreativo di GHB sono state presenti. Il GHB ha profondi effetti ipnotici e diminuisce la frequenza degli episodi di cataplessia, il che lo rende un intervento auspicabile per i casi più gravi di narcolessia. Il farmaco è dispensato come una formulazione liquida e viene assunto al momento di coricarsi subito dopo il ritiro a causa del suo rapido tasso di assorbimento; tuttavia, a causa della sua breve emivita, una seconda dose è necessaria da 2,5 a 4 ore dopo. Gli studi che valutano l’efficacia del composto hanno stabilito che dosi da 3 a 9 g/notte (prese in dosi equamente divise) hanno prodotto un significativo miglioramento clinico tra i pazienti narcolettici.11

Un trattamento efficace della narcolessia richiede la comprensione da parte del paziente della natura cronica della condizione e beneficia del supporto di familiari e amici. Il medico deve rimanere vigile sulla potenziale necessità di fare aggiustamenti farmacologici e rilevare sintomi o segni di depressione, poiché i pazienti potrebbero sviluppare una co-morbidità con condizioni psichiatriche. Inoltre, poiché è probabile che la malattia inizi nei primi o medi anni dell’adolescenza, l’operatore sanitario dovrebbe essere preparato ad educare i pazienti sul significato dei sintomi della SDE. In particolare, i pazienti dovrebbero essere sconsigliati di guidare e/o usare macchinari quando sono sintomatici. In questo contesto, è anche importante consigliare i pazienti sulle implicazioni di avere una diagnosi di narcolessia quando si fanno scelte di carriera o decisioni di lavoro. Alcol, droghe ricreative e farmaci non prescritti dovrebbero essere evitati. Infine, i pazienti dovrebbero essere incoraggiati a conoscere la loro malattia e a familiarizzare con risorse come la National Sleep Foundation e il Narcolepsy Network.

Leon Rosenthal, MD, è un medico dello staff di Sleep Medicine Associates of Texas, Dallas.

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