Tabella I.

Tipo	Cause	Features	Key Systemic Associations
Lipodistrofia parziale acquisita (Barraquer-Simmonds syndrome, lipodistrofia cefalotoracica)	Associata a malattie autoimmuni (lupus, dermatomiosite) e a casi idiopatici	Lenta e progressiva scomparsa del grasso sottocutaneo che interessa la metà superiore del corpo. Colpisce bambini e giovani adulti, le donne più degli uomini. Il grasso può accumularsi nelle gambe e nei fianchi, soprattutto nelle donne.	Associato a ipocomplementemia (C3 basso), glomerulonefrite membranoproliferativa nel 20%, e disturbi autoimmuni. Il fattore nefritico C3 provoca l’attivazione del percorso alternativo del complemento che porta alla diminuzione dei livelli di C3.
Lipodistrofia generalizzata acquisita (sindrome di Lawerence)	Idiopatica al 50%, secondaria a pannicolite o malattia autoimmune sottostante nel 50% (dermatomiosite, specialmente la forma giovanile	Progressiva perdita di grasso sottocutaneo del viso, collo, tronco e arti superiori e inferiori.	Associata a ipertrigliceridemia, diabete e cirrosi epatica fino al 20%
Lipodistrofia parziale familiare (tipo Dunnigan, lipodistrofia parziale congenita)	Mutazioni missenso eterozigote del LMNA	Malattia autosomica dominante, 1 su 15 milioni. Mancanza di tessuto adiposo negli arti, glutei e tronco con accumulo di grasso nel collo e nel viso	Tessuto adiposo normale nell’infanzia. Dopo la pubertà il tessuto adiposo rallenta, si dissipa. Sono interessate prima le estremità e poi il tronco. I patei sviluppano un aspetto muscolare. Diabete, ipertrigliceridemia; può portare a pancreatite. Aterosclerosi.
Lipodistrofia parziale familiare (tipo PPAR, lipodistrofia parziale congenita)	Mutazioni eterozigoti nel gene PPARγ	Eccessivamente raro.	Diabete, ipertrigliceridemia
Lipodistrofia generalizzata congenita (sindrome di Beradinelli-Seip)	Mutazioni del gene AGPAT2 di tipo IMutazioni di tipo II Seipin (BSCL2)Mutazioni di tipo III CAV1Mutazioni di tipo IV PTRF	Autosomica recessiva, 1 su 10 milioni	Assenza quasi completa di grasso. Si presenta alla nascita. Aspetto muscolare. Aumentato rischio di steatotosi/cirrosi epatica. Aumento dei livelli di insulina e trigliceridi.Tipo IV associato a miopatia, con aumento dei livelli di CPK
Lipodistrofia secondaria a farmaci	Iniezioni (insulina, vaccini)	Depressione localizzata con perdita di tessuto adiposo	Nessuna
Lipodistrofia secondaria a traumi	Pressoché qualsiasi forma di trauma, comprese le forme autoindotte, può essere causale	Depressione localizzata con perdita di tessuto adiposo. Nelle forme autoindotte può essere coinvolta più di un’area.	Le forme autoindotte possono essere associate a malattie psichiatriche.
Lipoatrofia semicircolare e anulare	Si ritiene che sia causata da traumi ripetitivi	Depressione lineare semicircolare lungo la parte anteriore della coscia.Bande lineari depresse anulari intorno alle braccia e alla parte inferiore della gamba.	La lipoatrofia anulare può essere associata all’artrite.
La lipodistrofia associata all’HIV	Sembra essere causata dagli inibitori della proteasi e/o dagli inibitori della trascrittasi inversa. Inizia entro 6 mesi dall’inizio dei farmaci.	Lipoatrofia ascrale e deposizione di grasso troncale, “Buffalo Hump”. Si vede anche una lipomatosi. Si vede un aspetto muscolare. Grave lipoatrofia facciale.	Infezione da HIV
Lipodistrofia addominale concentrica (lipodistrofia centrifugalis abdominalis)	Sconosciuta	Rara, vista soprattutto nei bambini asiatici. Si risolve spontaneamente nel 50%.	Nessuno
Lipodistrofia della displasia mandiboloacrale	Possibilmente causata da mutazioni nel gene LMNA	Autosomica recessivaTipo A – perdita di grasso nelle braccia e nelle gambeTipo B – perdita di grasso generalizzata	Plasma mandibolare e clavicolare, alopecia, atrofia della pelle e anomalie dentali

Riscontri caratteristici all’esame fisico

-Scarico temporale e perdita del cuscinetto di grasso buccale

-Scarico di grasso periferico (dal viso, braccia, spalle, cosce e glutei)

-Ipertrofia del cuscinetto di grasso dorsocervicale (visto anche nella sindrome di Cushing)

-La circonferenza del collo si espande

-Ipertrofia del seno

-L’accumulo di grasso viscerale addominale risulta con l’adiposità troncale centrale

-I lipomi pubici si verificano in alcuni pazienti

-Lipomatosi

-La resistenza all’insulina

-Iperlipidemia

Chi è a rischio di sviluppare questa malattia?

Il rischio di sviluppare una delle forme di lipodistrofia dipende dal sottotipo. Le forme congenite generalizzate e parziali sono ereditate in modo autosomico recessivo e sono estremamente rare (si stima 1 su 10-15 milioni).

Le forme acquisite di lipodistrofia sono più comuni nei pazienti con le seguenti caratteristiche:

-Pazienti con sindromi metaboliche

-Persone anziane

-Donne: aumenta il grasso addominale e del seno, uomini: aumenta il grasso di braccia e gambe

-I bianchi sono a maggior rischio.

-Lunghezza e gravità dell’infezione da HIV

-Persone con indici di massa corporea più alti

-Certi farmaci

-Traumi

Qual è la causa della malattia?

Eziologia

Le prove suggeriscono che la lipodistrofia è associata all’assunzione contemporanea di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) e inibitori della proteasi (PI). Il livello di cortisolo è elevato, ma non così alto come nella sindrome di Cushing. L’HIV causa resistenza all’insulina, che interferisce con il metabolismo del glucosio. La lipodistrofia può essere una complicazione della convivenza con un’infezione da HIV a lungo termine.

Patofisiologia

Anche se i meccanismi precisi alla base di questa sindrome non sono ben riconosciuti, diverse ipotesi basate su studi in vitro e umani possono spiegare la patogenesi dei cambiamenti:

-Inibizione della DNA polimerasi gamma mitocondriale.

-Inibizione del metabolismo dei lipidi

-Prevenzione dello sviluppo degli adipociti.

-Riduzione della sensibilità all’insulina e disfunzione delle cellule beta in pazienti con lipodistrofia associata all’HIV

-Livelli circolanti di ormoni secreti dal tessuto adiposo come la leptina e l’adiponectina (ridotti nei pazienti con lipodistrofia)

Implicazioni sistemiche e complicazioni

-Pancreatite causata da ipertrigliceridemia

-Stato protrombotico con potenziale aumento dei rischi: Aumento del rischio di malattie cardiovascolari, ictus.

-Diabete

-Malattia epatica compresa la cirrosi

-Ritardo mentale

-Malattie autoimmuni sembrano avere una maggiore incidenza di lipodistrofia, soprattutto dermatomiosite giovanile.

-Glomerulonefrite nel 20% dei pazienti con lipodistrofia parziale acquisita. Questo è associato all’aumento dei livelli del fattore nefritico C3, che è responsabile della diminuzione dei livelli di C3.

-Emorragia gastrointestinale dovuta a varici esofagee è anche importante per i pazienti con lipodistrofia parziale acquisita. È una causa comune di morte in questi pazienti, soprattutto nella mezza età.

-Iperinsulinemia e resistenza all’insulina caratterizzano la lipodistrofia generalizzata. L’iperlipemia di solito precede il diabete.

-Una nuova mutazione del gene della lipodistrofia congenita Berardinelli-Seip tipo 2, E189X, è stata descritta in una famiglia cinese con un bambino con lipodistrofia generalizzata congenita e diabete mellito precoce.

-Acanthosis nigricans (AN) in vari gradi probabilmente è un reperto costante nelle forme acquisite e congenite.

-L’osteopenia della colonna lombare deriva dall’aumento dell’accumulo di grasso viscerale, e il dolore al collo deriva dall’accumulo dei cuscinetti di grasso dorsocervicali, specialmente nella lipodistrofia da HIV

Opzioni di trattamento

Il trattamento dipende dalla causa della lipodistrofia.

-Diverse procedure di trattamento sono state utilizzate come la liposuzione come metodo invasivo, e il massaggio meccanico, la mesoterapia, la carbossiterapia, il laser o le tecniche di radiofrequenza e luce infrarossa, il linfodrenaggio manuale e la manipolazione del massaggio connettivale come metodi non invasivi o minimamente invasivi. Queste tecniche sono state impiegate con poche prove che una di queste terapie sia efficace, specialmente nella lipodistrofia localizzata.

-Dieta povera di grassi ed esercizio fisico

-Gestione del diabete e del colesterolo alto

-Cambiamenti nei farmaci anti-HIV

-Educazione del paziente sulla malattia e le sue complicazioni associate

Approccio terapeutico ottimale per questa malattia

Dipende dalla causa e dal tipo di lipodistrofia.

La leptina, un ormone secreto dagli adipociti, è stata usata nella lipodistrofia grave e ha migliorato significativamente le anomalie metaboliche.

Il trattamento con laetreleptina è stato ben tollerato ma non è ancora approvato nell’uso clinico.

I tiazolidinedioni sono stati utilizzati nei vari tipi di lipodistrofia.

Se l’aumento di grasso era nella parte inferiore del corpo, un singolo rapporto ha suggerito un effetto benefico dal trattamento del rosiglitazone sulla distribuzione del grasso nella lipodistrofia acquisita. Tuttavia, il rosiglitazone potrebbe potenzialmente causare un aumento del rischio di infarto miocardico e di decessi legati alla salute, secondo la meta-analisi. La Food and Drug Administration (FDA) sta richiedendo un programma di accesso limitato da sviluppare per il rosiglitazone nell’ambito di una strategia di valutazione e mitigazione del rischio nel 2010. Inoltre, se ci fosse un problema, dovrebbero essere seguite le procedure di trattamento standard per la gestione della malattia renale, specialmente nella lipodistrofia acquisita.

La FDA ha approvato l’iniezione di tesamorelin (analogo sintetico del fattore di rilascio dell’ormone della crescita) acetato come primo e unico trattamento indicato per ridurre il grasso addominale in eccesso nei pazienti infettati da HIV con lipodistrofia. (Il trattamento con tesamorelin è controindicato nei pazienti con interruzione dell’asse ipotalamo-ipofisario risultante da ipofisectomia, ipopituitarismo o tumore/chirurgia ipofisaria; malignità attiva; o gravidanza e nei pazienti con ipersensibilità nota alla tesamorelin e/o al mannitolo.)

Nella lipodistrofia parziale acquisita, i biguanidi e i tiazolidinedioni sono stati utilizzati nel trattamento dello stato insulino-resistente e nei casi di intolleranza al glucosio correlati all’HIV.

La metreleptina alfa della leptina abbassa i livelli di glucosio nel sangue e i trigliceridi.

Tesamorelin è stata recentemente approvata per la riduzione del tessuto adiposo viscerale nella lipodistrofia associata all’HIV

La chirurgia può essere un’opzione di trattamento, ma lo scopo principale della chirurgia è cosmetico.

Dieta povera di grassi e ricca di carboidrati (secondo i livelli dei trigliceridi). L’esercizio fisico regolare, soprattutto aerobico, dovrebbe essere consigliato per aiutare a migliorare lo stato metabolico.

Gestione del paziente

-I pazienti devono prendersi cura della loro dieta, dell’esercizio fisico e dei farmaci adeguati

-Preparazione di particelle di acido poli-L-lattico che vengono iniettate nel sottoderma superficiale, dove viene suscitata una risposta fibrosa nella lipodistrofia associata all’HIV

-I pazienti con lipodistrofia associata all’HIV devono essere seguiti ogni 3-6 mesi, e se necessario devono essere effettuate valutazioni di laboratorio.

-Nella lipodistrofia progressiva, i pazienti dovrebbero essere seguiti per l’evidenza di glomerulonefrite e lupus eritematoso sistemico.

Scenari clinici insoliti da considerare nella gestione del paziente

Ci sono molte malattie genetiche che sono insolite ma che devono essere menzionate. Tali pazienti richiedono un team multidisciplinare di genetisti, endocrinologi e pediatri/medici di famiglia/internisti.

Leprachaunism (sindrome di Donohue): Raro disordine autosomico recessivo, mutazioni nel gene del recettore dell’insulina, restrizioni della crescita intrauterina e postnatale, lipoatrofia, caratteristiche del viso, acanthosis nigricans, omeostasi del glucosio anormale, grave resistenza all’insulina.

Sindrome di Keppen-Lubinsky: ritardo di crescita, lipodistrofia generalizzata, pelle del viso strettamente aderente ai muscoli e alle ossa sottostanti.

Sindrome di Werner: Disturbo autosomico recessivo, aspetto prematuramente invecchiato, cataratta, diabete mellito, ipogonadismo, aterosclerosi, naso a becco, raucedine della voce, ingrigimento dei capelli, ispessimento della pelle.

Sindrome di Short: Rara malattia congenita, perdita di capelli neurosensoriale, lipodistrofia, ritardo della crescita, ernia inguinale, ritardo della dentizione, faccia triangolare, anomalia di Rieger, depressione oculare.

Sindrome di AREDYLD: Malattia rara, diabete lipoatrofico, displasia ectodermica, anomalie delle estremità, denti-capelli-unghie e reni, seno assente, scoliosi.

Displasia mandibuloacrale: Rara sindrome autosomica recessiva, ritardo di crescita postnatale, lipodistrofia, ipoplasia mandibolare, ritardata chiusura delle suture craniche, clavicole displasiche, naso a becco, atrofia della pelle delle estremità, acroosteolisi, perdita prematura dei denti, anomalie craniofacciali, pigmentazione cutanea chiazzata, contratture articolari.

Sindrome di Cockayne: Raro disordine auotosomico recessivo caratterizzato da insufficienza di crescita, insorgenza durante il secondo anno di vita, lipodistrofia, anomalie oculari, microcefalia, fotosensibilità, perdita dell’udito, ritardo mentale, invecchiamento precoce.

Distrofia muscolare congenita: malattia autosomica recessiva presente alla nascita, debolezza muscolare, deformità articolari.

E molte altre

Quali sono le prove?

Sattler, FR. “Patogenesi prospettica e trattamento della lipodistrofia: Quello che i clinici devono sapere”. Top HIV Med. vol. 16. 2008. pp. 127-33. (Questo articolo riassume una presentazione sulla lipodistrofia fatta da Fred R. Sattler, MD, ad un corso International AIDS Society-USA Continuing Medical Education a Washington, DC, nel maggio 2008.)

Camacho, D, Pielasinski, U, Revelles, JM, Gonzales, M, Haro, R, Martin, L. “Lipoatrofia diffusa degli arti inferiori”. J Cutan Pathol. vol. 38. 2011. pp. 270-4. (Una donna di 76 anni che ha sviluppato una lipoatrofia diffusa e simmetrica degli arti inferiori dopo un processo infiammatorio esteso che ha colpito entrambe le estremità dalle cosce alle caviglie. La valutazione istopatologica ha rivelato una pannicolite lobulare con un infiltrato linfoistiocitario, macrofagi schiumosi e formazione di granuloma lipofagico. La caratteristica più sorprendente in questo paziente era la presentazione clinica come un processo infiammatorio simmetrico diffuso con conseguente lipoatrofia degli arti inferiori.)

Bayrakci Tunay, V, Akbayrak, T, Bakar, Y, Kayihan, H, Ergun, N. “Effetti del massaggio meccanico, drenaggio linfatico manuale e tecniche di manipolazione del tessuto connettivo sulla massa grassa in donne con cellulite”. JEADV. vol. 24. 2009. pp. 138-42. (Gli obiettivi di questo studio erano di valutare e confrontare l’efficacia di tre diverse tecniche di trattamento non invasivo sulla massa grassa e lo spessore del grasso regionale dei pazienti con cellulite. Sessanta soggetti sono stati randomizzati in tre gruppi. Gruppo 1 (n= 20) trattato con massaggio meccanico (MM), gruppo 2 (n= 20) trattato con drenaggio linfatico manuale (MLD) e gruppo 3 (n=20) trattato con tecniche di manipolazione del tessuto connettivo (CTM). Tutte le tecniche di trattamento sono efficaci nel diminuire i valori di grasso regionale dei pazienti con cellulite.)

Milani, GB, Filho A’Dayr, N, Joao, SMA. “Correlazione tra angolo di lordosi lombare e grado di lipodistrofia ginoide (cellulite) in donne asintomatiche”. Cliniche. vol. 64. 2008. pp. 503-8. (L’obiettivo di questo studio era di correlare il grado di cellulite con l’angolo della lordosi lombare in donne asintomatiche. L’analisi suggerisce che non c’è correlazione tra il grado di cellulite e l’angolo di lordosi lombare misurato con il metodo di Cobb.)

Rossi, ABR, Vergnanini, AL. “La cellulite: Una revisione”. JEADV… vol. 14. 2000. pp. 251-62. (La lipodistrofia ginoide (cellulite) è un argomento estremamente controverso. La mancanza di conoscenza dei fattori eziopatogenetici specifici, così come l’opportunismo di alcuni professionisti e dei media, ha alimentato il dibattito sulle basi scientifiche di questa condizione. Questo articolo esamina gli aspetti clinici, epidemiologici, istopatologici e terapeutici della cellulite.)

Troll, JG. “Approccio alla dislipidemia, lipodistrofia e rischio cardiovascolare nei pazienti con infezione da HIV”. Curr Atheroscler Rep. vol. 13. 2010. pp. 51-6. (Questa recensione si concentra su HIV e HIV trattamento-associato metabolico e cardiovascolare preoccupazioni, tra cui dislipidemie, sindromi lipodistrofia, disfunzioni endoteliali, ed eventi metabolici associati come la resistenza all’insulina.)

Pirmohamed, M. “Gestione clinica di HIV associato lipodistrofia”. Curr Open Lipidol. vol. 20. 2009. pp. 309-14. (Questo articolo fornisce un aggiornamento sulle ultime scoperte delle diverse strategie di gestione clinica che sono state utilizzate nei pazienti con lipodistrofia.)

Fiorenza, CG, Chou, SH, Mantzoros, CS. “Lipodistrofia: Fisiopatologia e progressi nel trattamento”. Nat Rev Endocrinol. vol. 7. 2011. pp. 137-50. (I livelli circolanti di ormoni secreti dal tessuto adiposo, come la leptina e l’adiponectina, sono notevolmente ridotti in sottopopolazioni distinte di pazienti con lipodistrofia.)

Cao, H, Hegele, RA. “Mutazione della lamina nucleare A/C R482Q in kindreds canadesi con lipodistrofia parziale familiare tipo Dunnigan”. Hum Mol Genet. vol. 9. 2000. pp. 109-12. (Questo è il primo rapporto di una mutazione alla base di un disordine degenerativo del tessuto adiposo e suggerisce che le mutazioni LMNA potrebbero essere alla base di altre malattie caratterizzate da degenerazione cellulare specifica del tipo di tessuto e del sito anatomico.)

Shastry, S, Delgado, MR, Dirik, E, Turkmen, M, Agarwal, AK, Garg, A. “Lipodistrofia generalizzata congenita, tipo 4 (CGL4) associato a miopatia dovuta a nuove mutazioni PTRF”. Am J Med Genet . vol. 152. 2010. pp. 2245-53. (Eccellente revisione e discussione sulla lipodistrofia congenita. Discute in profondità i casi che hanno scoperto con le mutazioni PTRF. Rivede i difetti genetici di base dei sottotipi di lipodistrofia congenita generalizzata.)

Herranz, P, de Lucas, R, Pérez-España, L, Mayor, M. “Sindromi di lipodistrofia”. Dermatol Clin. vol. 26. 2008. pp. 569-78. (La migliore rassegna generale delle sindromi da lipodistrofia. Tratta tutti i tipi principali e la maggior parte dei tipi minori. Attuale e ben organizzato.)

Jin, J, Cao, L, Zhao, Z, Shen, S, Kiess, W, Zhi, D. “Novel BSCL2 gene mutation E189X in Chinese congenital generalized lipodystrophy child with early onset diabetes mellitus”. Eur J Endocrinol. vol. 157. 2007. pp. 783-7. (L’obiettivo di questo studio è stato quello di analizzare la lipodistrofia congenita Berardinelli-Seip tipo 2 (BSCL2) e la variazione del gene 1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2 (AGPAT2) in un ragazzo cinese con CGL e la sua famiglia. E189X è una nuova mutazione del gene BSCL2 che contribuisce alla formazione di CGL in una famiglia di origine cinese.)

Miehle, K, Stumvoll, M, Fasshauer, M. “”. Internist (Berl). vol. 52. 2011. pp. 362-73. (In Germania, il trattamento con leptina per i pazienti lipodistrofici con gravi anomalie metaboliche è offerto gratuitamente dalla Medicina Universitaria di Lipsia nell’ambito di un programma di uso compassionevole.)

Chong, AY, Lupsa, BC, Cochran, EK, Gorden, P. “Efficacia della terapia con leptina nelle diverse forme di lipodistrofia umana”. Diabetologia. vol. 53. 2009. pp. 27-35. (Gli obiettivi di questo studio erano di determinare se la sostituzione della leptina nei pazienti con lipodistrofia migliora le loro anomalie metaboliche per un periodo di tempo prolungato e se la terapia con leptina è efficace nelle diverse forme di lipodistrofia. La sostituzione della leptina nei pazienti con lipodistrofia porta a miglioramenti significativi e sostenuti nel controllo glicemico e nella dislipidemia. La leptina è efficace nelle diverse forme di lipodistrofia, siano esse acquisite o ereditate, generalizzate o parziali.)

Guettier, JM, Park, JY, Cochran, EK, Poitou, C, Basdevant, A, Meier, M. “Leptin therapy for partial lipodystrophy linked to a PPAR-gamma mutation”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 68. 2008. pp. 547-54. (Una donna di 36 anni con PL associata a una mutazione eterozigote PPARG complicata da diabete scarsamente controllato e grave ipertrigliceridemia refrattaria è stata arruolata in un protocollo del National Institutes of Health (NIH) per valutare il ruolo della leptina r-metHu nella lipodistrofia. La leptina r-MetHu è efficace nel trattamento delle complicazioni metaboliche associate a PL dovute a mutazioni PPARG. Nel contesto del lavoro precedentemente pubblicato, i nostri risultati suggeriscono che la risposta alla leptina r-MetHu è indipendente dall’eziologia nella lipodistrofia.)

Walker, UA, Kirschfink, M, Peter, HH. “Miglioramento della lipodistrofia parziale acquisita con rosiglitazone nonostante l’attivazione del complemento in corso”. Reumatologia (Oxford). vol. 42. 2003. pp. 393-4. (Una paziente di 20 anni ha presentato un tessuto adiposo sottocutaneo praticamente assente sulle guance, sul tronco e sulle estremità superiori, mentre la distribuzione del grasso era normale sui fianchi e sulle estremità inferiori. Questo caso illustra che la lipodistrofia parziale acquisita con C3Nef rilevabile e attivazione del complemento può verificarsi senza glomerulonefrite concomitante e alterazioni metaboliche. La lipoatrofia può essere trattata cosmeticamente con agonisti PPAR-gamma nonostante l’attivazione del complemento in corso, dimostrando una certa capacità rigenerativa del tessuto adiposo in questa condizione.)

Nissen, SE, Wolski, K. “Effetto del rosiglitazone sul rischio di infarto miocardico e morte per cause cardiovascolari”. N Engl J Med. vol. 356. 2007. pp. 2457-71. (Hanno condotto ricerche sulla letteratura pubblicata, sul sito web della Food and Drug Administration e su un registro di studi clinici mantenuto dal produttore del farmaco (GlaxoSmithKline). I criteri per l’inclusione nella nostra meta-analisi includevano una durata dello studio di più di 24 settimane, l’uso di un gruppo di controllo randomizzato che non ricevesse rosiglitazone e la disponibilità di dati di risultato per infarto miocardico e morte per cause cardiovascolari. Di 116 studi potenzialmente rilevanti, 42 studi hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Il rosiglitazone è stato associato ad un aumento significativo del rischio di infarto del miocardio e ad un aumento del rischio di morte per cause cardiovascolari che aveva un significato borderline. Questo studio è stato limitato dalla mancanza di accesso ai dati originali, che avrebbe permesso un’analisi time-to-event. Nonostante queste limitazioni, i pazienti e i fornitori dovrebbero considerare il potenziale di gravi effetti cardiovascolari avversi del trattamento con rosiglitazone per il diabete di tipo 2.)