Alisun Bonville, ND

Leaky gut, cioè l’aumentata permeabilità intestinale, è un termine che riceve molta attenzione sui blog di salute e sulle pubblicità in questi giorni. Molti americani sono incuriositi dall’aumento della permeabilità intestinale e credono che sia un fattore che contribuisce ai loro problemi di salute. Leaky gut può essere definito come una maggiore permeabilità intestinale, o un disordine intestinale funzionale al sito di assorbimento dei nutrienti, noto come il confine a spazzola, nell’intestino tenue prossimale. Le cause dell’aumento della permeabilità intestinale sono numerose, comprese le infezioni intestinali, la crescita batterica del piccolo intestino (SIBO) e la disbiosi batterica, le allergie e le intolleranze alimentari, l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), lo stress, un basso livello di acido gastrico e un’elevata assunzione di zucchero o alcol. I sintomi dell’intestino permeabile sono anche di ampia portata e sono spesso legati ad altre comorbidità, come la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e le infezioni gastrointestinali (GI). Nella maggior parte dei contesti clinici, l’intestino permeabile non è considerato una diagnosi a sé stante, ed è spesso indagato come causa sottostante ad altre diagnosi.

L’aumentata permeabilità intestinale è stata implicata in molte malattie croniche, tra cui il cancro, l’autismo e le malattie autoimmuni. L’aumentata permeabilità intestinale è anche un frequente cofattore in altre malattie gastrointestinali, come le malattie infiammatorie intestinali (IBD), IBS e SIBO.

Attualmente, non c’è una chiara valutazione di laboratorio gold-standard, affidabile, conveniente e facile da eseguire per l’aumentata permeabilità intestinale; invece, è stata principalmente una diagnosi clinica. Questo articolo ha lo scopo di educare i professionisti sui modi efficaci per valutare la permeabilità intestinale aumentata. A tal fine, esamineremo i vari marcatori diagnostici attualmente disponibili e li discuteremo alla luce della fisiopatologia dell’intestino permeabile.

Permeabilità intestinale – una revisione

Il rivestimento dell’intestino tenue è uno strato di mucosa unicellulare che è la più grande e importante superficie della membrana mucosa del corpo. L’infiammazione gastrointestinale e i danni al bordo a spazzola permettono alle molecole di “fuoriuscire” direttamente nel tessuto linfoide associato all’intestino (GALT) e nel flusso sanguigno, il che attiva il sistema immunitario. I danni al bordo a spazzola possono provocare uno scarso assorbimento dei nutrienti, disbiosi batterica e infiammazione, tutti fattori che possono contribuire a molti processi di malattie croniche, tra cui:

• Tutte le malattie autoimmuni (es. celiachia, artrite reumatoide, lupus, diabete di tipo 1)
• Malattie endocrine (es, diabete di tipo 2)
• Disordini neurologici (es. morbo di Parkinson, sclerosi multipla, schizofrenia)
• Malattie cardiovascolari
• Allergie e asma
• Tutti i disturbi GI (es, IBS, morbo di Crohn, colite ulcerosa, celiachia)
• Malattie neoplastiche
• Malattie infiammatorie (es. artrite e altre cause di dolore articolare)
• Infezioni croniche

La barriera intestinale agisce per assorbire nutrienti e acqua attraverso 2 meccanismi distinti: assorbimento intra/trascellulare e assorbimento paracellulare. Questi meccanismi si basano su un sistema di proteine cellulari complesse. Quando funziona correttamente, il sistema di trasporto intracellulare e le strette giunzioni paracellulari assicurano che solo le molecole appropriate, come acqua e nutrienti, possano passare nel GALT e nel flusso sanguigno. Il meccanismo di assorbimento transcellulare si basa sul trasporto basato sul gradiente o sul trasporto attivo guidato dalla membrana per portare le molecole dentro e fuori le cellule intestinali. Il trasporto paracellulare utilizza il sistema citoscheletrico actina-miosina e 3 strutture paracellulari chiamate desmosomi, giunzioni di aderenza e giunzioni strette, per impedire o permettere il passaggio di molecole tra le cellule intestinali.1 Si ritiene che le molecole più piccole passino attraverso la barriera intestinale attraverso il trasporto attivo transcellulare, mentre le molecole più grandi passeranno paracellularmente.

Molte ricerche si sono concentrate sulla particolare importanza dei meccanismi di trasporto paracellulare e sul loro ruolo nell’aumento della permeabilità intestinale. Originariamente si pensava che le proteine paracellulari agissero come il cemento, aderendo strettamente alle cellule intestinali in ogni momento per creare una barriera intestinale aderente. Ora sappiamo che la giunzione stretta è uno spazio dinamico che può adattarsi alle esigenze di assorbimento del corpo. Le giunzioni paracellulari tra le cellule intestinali cambiano drasticamente di dimensione in risposta al modulatore, la zonulina, e le giunzioni strette sono le più sensibili a questa proteina.2

Zonulina

La zonulina regola queste giunzioni strette nell’intestino tenue agendo sulla struttura del citoscheletro, l’actomiosina, che cambia di dimensione per creare spazio paracellulare per accogliere macromolecole – un risultato della stimolazione fisiologica o patologica.2 La secrezione di zonulina è indotta dalla presenza di batteri patogeni, dalla gliadina e dalla malattia celiaca.2 La permeabilità intestinale aumenta rapidamente in risposta alla zonulina, causando potenzialmente un afflusso di grandi macromolecole oltre la barriera. Questa azione è rapida e reversibile.3 Dall’altra parte della barriera intestinale c’è il GALT, pronto a rispondere alle molecole che richiedono l’azione del sistema immunitario. In un intestino tenue sano, il GALT contribuisce a promuovere la tolleranza piuttosto che l’attivazione immunitaria. In una situazione patologica, il GALT può invece montare una risposta immunitaria contro gli antigeni. La zonulina può essere misurata in un esame del sangue. Livelli elevati di zonulina indicano un aumento della permeabilità intestinale e una compromissione del brush border.2

Anticorpi LPS

Una molecola che può accedere al GALT quando la zonulina è elevata è il lipopolisaccaride (LPS). L’LPS è un componente della membrana dei batteri enterici gram-negativi, che può aumentare le citochine pro-infiammatorie quando si trova in quantità elevate nel sangue.4 Un brush border intatto impedisce all’LPS di interagire con il GALT, riducendo così il rischio di infiammazione sistemica. Gli anticorpi LPS trovati nel sangue riflettono l’interazione del GALT con l’LPS, quindi possono servire come un utile marcatore per identificare le perdite intestinali e la loro gravità.5

Anticorpi dell’actomiosina

Quando le giunzioni strette sono compromesse, la componente actomiosina diventa esposta. Ricordiamo che l’actomiosina tiene insieme le giunzioni strette. Quando le giunzioni strette iniziano a perdere, l’actomiosina esposta può innescare la produzione di anticorpi contro l’actomiosina in via di degradazione. Questi anticorpi all’actomiosina sono facilmente misurabili nel sangue e possono essere un valido marcatore per individuare i danni alla mucosa che possono portare ad un aumento della permeabilità intestinale.6

Test lattulosio/mannitolo

Un vecchio test per la permeabilità intestinale è il test di escrezione urinaria di lattulosio e mannitolo (o ramnosio).7 Piuttosto che misurare direttamente la permeabilità intestinale, questo test riflette la quantità e il rapporto di zuccheri grandi (lattulosio) e piccoli (mannitolo o ramnosio) non metabolizzati che vengono assorbiti passivamente nell’intestino ed escreti nelle urine. Si pensa che il lattulosio rifletta principalmente l’assorbimento paracellulare, mentre il mannitolo o il ramnosio riflettono principalmente l’assorbimento transcellulare.8 Un maggiore assorbimento di questi zuccheri è comunemente riscontrato negli individui con morbo di Crohn/IBD o celiachia, e in chi fa uso di FANS, che tendono ad aumentare la permeabilità GI.9 Il test del lattulosio/mannitolo è stato considerato il test standard per la valutazione della permeabilità GI almeno nell’ultimo decennio; tuttavia, i tassi di escrezione possono variare notevolmente a seconda del dosaggio dello zucchero, dei tempi di raccolta, dei modelli individuali di escrezione e dell’assunzione di FANS.9 A causa di questa variabilità, altri test marcatori della permeabilità intestinale possono essere più accurati.

Anti-CdtB & Abs anti-Vinculina

I test degli anticorpi anti-CdtB (tossina distensiva citologica B) e anti-vinculina sono attualmente utilizzati per diagnosticare la IBS-D (IBS a predominanza di diarrea) distinguendola dalla IBD. Data la frequente associazione tra IBS e aumento della permeabilità intestinale, questi test anticorpali possono essere utili anche per valutare la permeabilità intestinale. CdtB è una tossina prodotta da molti batteri patogeni che causano gastroenteriti acute.10 La vinculina è una proteina citoplasmatica importante nella segnalazione e nell’adesione cellulare in molti tessuti, compreso l’intestino tenue.11

Frequentemente, dopo una malattia gastrointestinale acuta, il corpo può sviluppare anticorpi contro il CdtB che possono reagire in modo incrociato con la proteina di adesione delle cellule dell’ospite, la vinculina, anche se il mimetismo molecolare.12 Gli anticorpi contro il CdtB possono eliminare la tossina, ma rimangono in circolazione e reagiscono in modo incrociato con la vinculina nel rivestimento intestinale; questo può continuare a causare danni anche dopo che il fattore aggravante è scomparso. È stato dimostrato che un aumento dei livelli di anti-CdtB indica la presenza di IBS-D; questi marcatori possono anche indicare un concomitante aumento della permeabilità intestinale.12 Inoltre, è stato dimostrato che i livelli di anticorpi circolanti contro CdtB e vinculina in un modello di ratto sono correlati a una diagnosi di SIBO.10 Mentre l’anti-vinculina e l’anti-CtdB non sono stati valutati per la diagnosi di leaky gut, a conoscenza di questo autore tali studi potrebbero essere informativi, in quanto i livelli di anti-CtdB e anti-vinculina sembrano essere utili per valutare sia la gravità che i fattori causali dell’aumentata permeabilità intestinale.

Sommario

L’utilizzo di specifici marcatori di laboratorio per valutare l’aumentata permeabilità intestinale può essere molto utile in un individuo che ha disturbi digestivi, diarrea o stipsi cronica. I suddetti marcatori non solo aiutano a differenziare l’IBS dall’IBD, dalla celiachia e da altri problemi digestivi, ma offrono anche informazioni sulle eziologie delle malattie croniche. Infatti, molti malati di malattie gastrointestinali che risultano negativi ai test per le cause organiche delle malattie gastrointestinali, pur essendo sintomatici, spesso provano un senso di sollievo quando viene detto che la causa sottostante alla loro malattia cronica, o anche ai sintomi gastrointestinali come la stitichezza, la diarrea o il dolore addominale, è l’intestino che perde. Mentre nessun test è ancora considerato un chiaro gold standard per le perdite intestinali, insieme i test di cui sopra possono diagnosticare con successo una maggiore permeabilità intestinale e quindi puntare un medico verso un trattamento appropriato.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Funzione della barriera intestinale: regolazione molecolare e patogenesi della malattia. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Implicazioni fisiologiche, patologiche e terapeutiche della modulazione della barriera intestinale mediata dalla zonulina: vivere la vita sul bordo della parete. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin e la sua regolazione della funzione della barriera intestinale: la porta biologica dell’infiammazione, dell’autoimmunità e del cancro. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Il lipopolisaccaride causa un aumento della permeabilità della giunzione stretta intestinale in vitro e in vivo inducendo l’espressione della membrana degli enterociti e la localizzazione di TLR-4 e CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeability-a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. Per la valutazione della permeabilità intestinale, le dimensioni contano. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Permeabilità intestinale, leaky gut, e disturbi intestinali. Curr Gastroenterol Rep.1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Valutazione non invasiva dell’integrità della barriera e della funzione dell’intestino umano. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardizzazione del test Lactulose Mannitol della permeabilità intestinale per minimizzare gli errori e promuovere la comparabilità. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Disponibile presso: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accessed October 10, 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunità collega Vinculin alla fisiopatologia dei cambiamenti intestinali funzionali cronici dopo l’infezione da Campylobacter jejuni in un modello di ratto. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, una proteina adattatore nel controllo della segnalazione di adesione cellulare. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome in human subjects. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Immagine Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, ha ricevuto il suo dottorato in medicina naturopatica da NUNM a Portland, OR, nel 2009. La dottoressa Bonville ha praticato per 3 anni a Portland prima di tornare nel suo stato natale, il Montana. È la proprietaria, direttore medico e direttore residente di Spring Integrative Health a Bozeman, MT. È un fiorente studio privato che si concentra sui disturbi neuroendocrini e sulla salute digestiva. La dottoressa Bonville ha la passione di combinare la medicina convenzionale e funzionale con un’autentica cura della natura. Nel suo tempo libero, sta perseguendo una formazione di insegnante di livello 1 in Kundalini yoga, e ama trascorrere il tempo nella natura selvaggia MT con i suoi 2 figli e il marito.