AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Anafilassi

Durante gli studi clinici pre-marketing, è stata riportata anafilassi con una frequenza del 6.5% (8/123) dei pazienti trattati con KRYSTEXXA ogni 2 settimane e 4,8% (6/126) per il regime di dosaggio ogni 4 settimane. Non ci sono stati casi di anafilassi nei pazienti che hanno ricevuto il placebo. L’anafilassi si è verificata generalmente entro 2 ore dal trattamento. I criteri diagnostici dell’anafilassi erano il coinvolgimento della pelle o delle mucose e la compromissione delle vie aeree e/o la riduzione della pressione sanguigna con o senza sintomi associati e una relazione temporale con l’iniezione di KRYSTEXXA o placebo senza altre cause identificabili. Le manifestazioni includevano affanno, edema peri-orale o linguale, o instabilità emodinamica, con o senza rash o orticaria. I casi si sono verificati in pazienti pretrattati con una o più dosi di un antistaminico orale, un corticosteroide endovenoso e/o acetaminofene. Questo pre-trattamento può aver smussato o oscurato i sintomi o i segni di anafilassi e quindi la frequenza riportata può essere una sottostima.

KRYSTEXXA deve essere somministrato in un ambiente sanitario da operatori sanitari preparati a gestire l’anafilassi. I pazienti devono essere pre-trattati con antistaminici e corticosteroidi.L’anafilassi può verificarsi con qualsiasi infusione, compresa una prima infusione, e generalmente si manifesta entro 2 ore dall’infusione. Tuttavia, sono state riportate anche reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato.I pazienti devono essere attentamente monitorati per un periodo di tempo appropriato per l’anafilassi dopo la somministrazione di KRYSTEXXA. I pazienti devono essere informati dei sintomi e dei segni di anafilassi e istruiti a cercare immediatamente assistenza medica se l’anafilassi dovesse verificarsi dopo la dimissione dalla struttura sanitaria.

Il rischio di anafilassi è maggiore nei pazienti il cui livello di acido urico aumenta sopra i 6 mg/dL, soprattutto quando si osservano 2 livelli consecutivi sopra i 6 mg/dL. Monitorare i livelli sierici di acido urico prima delle infusioni e considerare l’interruzione del trattamento se i livelli aumentano sopra i 6 mg/dL. A causa della possibilità che l’uso concomitante della terapia orale per abbassare l’urato e il KRYSTEXXA può potenzialmente smussare l’aumento dei livelli di acido urico nel siero, si raccomanda che prima di iniziare il KRYSTEXXA i pazienti interrompano i farmaci orali per abbassare l’urato e non istituiscano una terapia con agenti orali per abbassare l’urato mentre prendono il KRYSTEXXA.

Reazioni da infusione

Durante gli studi clinici controllati pre-marketing, le reazioni da infusione sono state riportate nel 26% dei pazienti trattati con KRYSTEXXA 8 mg ogni 2 settimane e nel 41% dei pazienti trattati con KRYSTEXXA 8 mg ogni 4 settimane, rispetto al 5% dei pazienti trattati con placebo. Queste reazioni da infusione si sono verificate in pazienti pre-trattati con un antistaminico orale, corticosteroide endovenoso e/o acetaminofene. Questo pre-trattamento può aver smussato o oscurato i sintomi o i segni delle reazioni da infusione e quindi la frequenza riportata può essere una sottostima.

Le manifestazioni di queste reazioni includevano orticaria (frequenza del 10,6%), dispnea (frequenza del 7,1%), disagio al petto (frequenza del 9,5%), dolore al petto (frequenza del 9,5%), eritema (frequenza del 9,5%) e prurito (frequenza del 9,5%). Queste manifestazioni si sovrappongono ai sintomi dell’anafilassi, ma in un dato paziente non si sono verificate insieme per soddisfare i criteri clinici per la diagnosi di anafilassi. Si pensa che le reazioni da infusione derivino dal rilascio di vari mediatori, come le citochine. Le reazioni da infusione si sono verificate in qualsiasi momento durante un ciclo di trattamento con circa il 3% che si è verificato con la prima infusione, e circa il 91% si è verificato durante il tempo di infusione.

KRYSTEXXA deve essere somministrato in un ambiente sanitario da operatori sanitari preparati a gestire le reazioni da infusione. I pazienti devono essere pre-trattati con antistaminici e corticosteroidi.KRYSTEXXA deve essere infuso lentamente per non meno di 120 minuti. Nel caso di una reazione all’infusione, l’infusione deve essere rallentata, o interrotta e riavviata ad un ritmo più lento.

Il rischio di reazione all’infusione è più alto nei pazienti il cui livello di acido urico aumenta a più di 6 mg/dL, in particolare quando 2 livelli consecutivi sopra 6 mg/dL sono osservati. Monitorare i livelli sierici di acido urico prima delle infusioni e considerare l’interruzione del trattamento se i livelli aumentano sopra i 6 mg/dL. A causa della possibilità che l’uso concomitante di una terapia orale per abbassare l’urato e il KRYSTEXXA può potenzialmente bloccare l’aumento dei livelli di acido urico nel siero, si raccomanda che prima di iniziare KRYSTEXXA i pazienti interrompano i farmaci orali per abbassare l’urato e non istituiscano una terapia con agenti orali per abbassare l’urato mentre prendono KRYSTEXXA.

G6PD Deficiency Associated Hemolysis And Methemoglobinemia

Life threatening hemolytic reactions and methemoglobinemia have been reported with KRYSTEXXAin patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. A causa del rischio di emolisi e metemoglobinemia, non somministrare KRYSTEXXA a pazienti con deficit di G6PD. Screen pazienti a rischio di carenza di G6PD prima di startKRYSTEXXA. Per esempio, i pazienti di origine africana, mediterranea (compresi i sud europei e mediorientali) e dell’Asia meridionale sono a maggior rischio per la carenza di G6PD.

Gout Flares

Durante il periodo di trattamento controllato con KRYSTEXXA o placebo, le frequenze di flareswere gout erano alte in tutti i gruppi di trattamento, ma più con il trattamento KRYSTEXXA durante i primi 3 mesi di trattamento, e diminuito nei successivi 3 mesi di trattamento. Le percentuali di pazienti con qualsiasi flare per i primi 3 mesi erano 74%, 81% e 51%, rispettivamente per KRYSTEXXA 8 mg ogni 2 settimane, KRYSTEXXA 8 mg ogni 4 settimane e placebo. Le percentuali di pazienti con qualsiasi flare nei 3 mesi successivi erano 41%, 57% e 67%, rispettivamente per KRYSTEXXA 8 mg ogni 2 settimane, KRYSTEXXA 8 mg ogni 4 settimane e placebo. I pazienti hanno ricevuto la profilassi delle crisi di gotta con colchicina e/o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) a partire da almeno una settimana prima di ricevere il KRYSTEXXA.

Le crisi di gotta possono verificarsi dopo l’inizio del KRYSTEXXA. Un aumento delle crisi di gotta è frequentemente osservato all’inizio della terapia anti-iperuricemica, a causa del cambiamento dei livelli sierici di acido urico con conseguente mobilizzazione dell’urato dai depositi di tessuto. La profilassi delle crisi di gotta con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) o colchicina è raccomandata a partire da almeno 1 settimana prima dell’inizio della terapia con KRYSTEXXA e per una durata di almeno 6 mesi, a meno che non sia controindicato dal punto di vista medico o non sia tollerato.KRYSTEXXA non deve essere interrotto a causa di una crisi di gotta. La crisi di gotta deve essere gestita contemporaneamente come appropriato per il singolo paziente.

Infarto congestizio

KRYSTEXXA non è stato formalmente studiato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ma alcuni pazienti negli studi clinici hanno avuto un’esacerbazione. Due casi di esacerbazione dell’insufficienza cardiaca congestizia si sono verificati durante gli studi in pazienti in trattamento con KRYSTEXXA 8 mgevery 2 settimane. Nessun caso è stato riportato nei pazienti trattati con placebo. Quattro soggetti hanno avuto esacerbazione dell’insufficienza cardiaca congestizia preesistente mentre ricevevano KRYSTEXXA 8 mg ogni 2 settimane durante lo studio di estensione in aperto.

Esercitare cautela quando si usa KRYSTEXXA in pazienti che hanno insufficienza cardiaca congestizia e monitorare attentamente i pazienti dopo l’infusione.

Ritrattamento con KRYSTEXXA

Non sono disponibili dati di studi controllati sulla sicurezza e sull’efficacia del ritrattamento con KRYSTEXXA dopo aver interrotto il trattamento per più di 4 settimane. A causa dell’immunogenicità del KRYSTEXXA, i pazienti che ricevono il ri-trattamento possono essere a maggior rischio di anafilassi e di reazioni all’infusione, quindi i pazienti che ricevono il ri-trattamento dopo un intervallo senza farmaci devono essere monitorati attentamente.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi a lungo termine sugli animali non sono stati effettuati per valutare il potenziale cancerogeno di pegloticase.

Il potenziale genotossico di pegloticase non è stato valutato.

Non ci sono state prove di compromissione della fertilità a dosi di pegloticase fino a 40 mg/kg (circa 50 volte l’MRHD su base mg/m2) ogni due giorni nei ratti.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

Non ci sono studi adeguati e ben controllati di KRYSTEXXA in donne in gravidanza.Sulla base di studi sulla riproduzione animale, non sono state osservate anomalie strutturali quando pegloticase è stato somministrato per iniezione sottocutanea a ratti e conigli gravidi durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 50 e 75 volte, rispettivamente, la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD). Le diminuzioni del peso corporeo medio del feto e del cucciolo sono state osservate a circa 50 e 75 volte l’MRHD, rispettivamente.

Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti di nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita importanti e aborto spontaneo nelle gravidanze riconosciute clinicamente è dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.

Dati

Dati sugli animali

In 2 studi separati sullo sviluppo embrio-fetale, ratti e conigli gravidi hanno ricevuto pegloticasedurante il periodo di organogenesi a dosi fino a circa 50 e 75 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD), rispettivamente (su una base di mg/m2 a dosi materne fino a 40 e 30 mg/kg due volte alla settimana, nei ratti e nei conigli, rispettivamente). Nessuna evidenza di anormalità strutturali è stata osservata nei ratti o nei conigli. Tuttavia, sono state osservate diminuzioni del peso corporeo medio di feti e cuccioli a circa 50 e 75 volte l’MRHD in ratti e conigli, rispettivamente (su base amg/m2 a dosi materne fino a 40 e 30 mg/kg ogni due giorni, in ratti e conigli, rispettivamente). Nessun effetto sul peso corporeo medio del feto è stato osservato a circa 10 e 25 volte l’MRHD nei ratti e nei conigli, rispettivamente (su una base di mg/m2 a dosi materne fino a 10mg/kg due volte alla settimana in entrambe le specie).

Allattamento

Riassunto del rischio

Non è noto se questo farmaco viene escreto nel latte umano. Pertanto, KRYSTEXXA non deve essere usato durante l’allattamento a meno che l’evidente beneficio per la madre possa superare il rischio sconosciuto per il neonato/infante.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia di KRYSTEXXA in pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.

Uso geriatrico

Del numero totale di pazienti trattati con KRYSTEXXA 8 mg ogni 2 settimane negli studi controllati, il 34% (29 di 85) aveva 65 anni e più e il 12% (10 di 85) aveva 75 anni e più. Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra pazienti più anziani e più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani. Nessun aggiustamento della dose è necessario per i pazienti di 65 anni di età e più anziani.

Depressione renale

Nessun aggiustamento della dose è richiesto per i pazienti con compromissione renale. Un totale del 32% (27 su 85) dei pazienti trattati con KRYSTEXXA 8 mg ogni 2 settimane aveva una clearance della creatinina ≤62.5mL/min. Non sono state osservate differenze complessive nell’efficacia.