Il deficit di riparazione del mismatch del DNA (MMR) provoca un forte fenotipo mutante noto come instabilità dei microsatelliti (MSI), che è una caratteristica dei tumori associati alla sindrome di Lynch. L’MSI è caratterizzata da alterazioni di lunghezza all’interno di semplici sequenze ripetute che sono chiamate microsatelliti. La sindrome di Lynch è causata principalmente da mutazioni nei geni MMR, principalmente MLH1 e MSH2, e meno frequentemente in MSH6, e raramente PMS2, e i grandi riarrangiamenti genomici rappresentano il 5-20% di tutte le mutazioni. Le metilazioni emialleliche della linea germinale di MLH1 o MSH2 sono definite epimutazioni e sono state identificate come causative della sindrome di Lynch. Inoltre, la linea germinale 3′ delezioni del gene EPCAM è coinvolta nella metilazione di MSH2. MSI si osserva anche in circa il 15% dei tumori sporadici del colon-retto (CRC), del cancro gastrico (GC), e del cancro endometriale (EC), e a frequenze inferiori in altri tumori, spesso in associazione con l’ipermetilazione del gene MLH1. La trimetilazione dell’istone H3 su Lys36 (H3K36 me3) è un marchio epigenetico dell’istone che è stato richiesto per il DNA MMR in vivo. Così, mutazioni nella trimetiltransferasi H3K36 SETD2 sono state segnalate come causa potenziale di MSI. Differenze genetiche, epigenetiche e trascrittomiche sono state identificate tra i tumori con e senza MSI. Recenti caratterizzazioni molecolari complete di CRC, EC e GC da The Cancer Genome Atlas indicano che i tumori MSI+ sono entità biologiche distinte. La mutazione BRAF V600E è specificamente associata ai CRC sporadici MSI+ con MLH1 metilato, ma non è associata ai CRC legati alla sindrome di Lynch. L’evidenza accumulata indica un ruolo delle interazioni tra MSI e microRNA (miRNA) nella patogenesi del cancro MSI-positivo (MSI+). Come un altro nuovo meccanismo alla base di MSI, la sovraespressione di miR-155 o miR-21 ha dimostrato di downregolare l’espressione dei geni MMR. I bersagli genici delle mutazioni frameshift causate da MSI sono coinvolti in varie funzioni cellulari, tra cui la riparazione del DNA (MSH3 e MSH6), la segnalazione cellulare (TGFBR2 e ACVR2A), l’apoptosi (BAX), la regolazione epigenetica (HDAC2 e ARID1A), e l’elaborazione dei miRNA (TARBP2 e XPO5), e un sottogruppo di CRC MSI+ mostra il fenotipo del meccanismo dei miRNA mutato. Inoltre, le ripetizioni microsatelliti nei geni miRNA, come hsa-miR-1273c, possono essere nuovi obiettivi MSI per CRC, e le mutazioni nelle regioni regolatrici non codificanti di MRE11, BAX (BaxΔ2), e HSP110 (HSP110ΔE9) possono influenzare l’efficienza della chemioterapia. Così, le analisi di MSI e le sue alterazioni molecolari correlate nei tumori sono sempre più rilevanti nelle impostazioni cliniche, e MSI è un utile marcatore di screening per identificare i pazienti con sindrome di Lynch e un fattore prognostico per gli interventi chemioterapici. In questa recensione, riassumiamo i recenti progressi nella patogenesi della MSI e ci concentriamo sulle analisi genomiche che indicano il potenziale uso della MSI e delle alterazioni correlate come biomarcatori e nuovi obiettivi terapeutici.