La stragrande maggioranza delle prescrizioni di IMAO erano per tranilcipromina e fenelzina, che rimangono in gran parte gli IMAO di scelta oggi. Così, gli IMAO sono diventati la prima classe di antidepressivi che è diventato ampiamente utilizzato nei primi anni 1960. Negli anni ’60 e ’70, i farmaci di combinazione che includevano antidepressivi e agenti neurolettici divennero popolari. Un esempio era Parstelin, una combinazione di tranilcipromina e trifluoperazina.
Il successo degli IMAO alla fine degli anni ’50 e all’inizio degli anni ’60 cambiò improvvisamente quando l’iproniazide fu rimosso dal mercato statunitense a causa delle preoccupazioni per l’epatotossicità. Gli IMAO sono stati rapidamente sostituiti dai TCA negli anni ’60. Lpez-Muoz e Alamo1 suggeriscono che il ritiro di questi farmaci a causa di epatotossicità e ittero può essere stata una reazione eccessiva. Essi sottolineano anche l’effetto drammatico che un farmaco “antidepressivo” ebbe sull’atteggiamento generale verso la depressione.
Il fatto che un farmaco che alterava le monoamine cerebrali potesse trattare una malattia psichiatrica come la depressione suggeriva che il meccanismo d’azione potesse essere uno squilibrio chimico e non una reazione prevalentemente psicologica. Anche se l’ECT era noto per avere un potente effetto antidepressivo, non fu fino alla scoperta di un antidepressivo farmacologico che il concetto fondamentale di una causa neurobiologica per la depressione fu cristallizzato.
Farmacologia
L’enzima monoamina ossidasi esiste in 2 sottotipi, MAO-A e MAO-B. MAO-A metabolizza la serotonina e la norepinefrina (NE), le monoamine più strettamente legate alla depressione. MAO-B metabolizza preferenzialmente la dopamina e le ammine in tracce, compresa la fenetilamina. La tiramina è metabolizzata sia da MAO-A che da MAO-B. L’inibizione delle MAO-B non è efficace come antidepressivo perché non c’è un effetto diretto sul metabolismo della serotonina o della NE. Le MAO-A del cervello devono essere inibite perché si verifichi un effetto antidepressivo. Il rapporto tra MAO-A e MAO-B varia in tutto il corpo. Nel cervello umano, il rapporto tra MAO-A e MAO-B è 25% a 75%, mentre nel fegato, il rapporto è 50% a 50%. Il rapporto è dall’80% al 20% nell’intestino, e nei neuroni adrenergici periferici, il rapporto è dal 90% al 10%.2
Le MAO agiscono inibendo l’attività delle MAO e impedendo la degradazione dei neurotrasmettitori monoaminici (serotonina e NE), aumentandone così la disponibilità. L’inibizione può essere reversibile o irreversibile. Quando un MAOI si lega covalentemente all’enzima, questo viene inibito irreversibilmente e l’enzima viene disattivato in modo permanente.3 L’attività dell’enzima non può essere ripristinata finché il corpo non sostituisce l’enzima attraverso la sintesi di nuovi enzimi. Il ripristino della piena attività può richiedere fino a 2 settimane. Tranilcipromina e fenelzina, gli IMAO più comunemente prescritti, sono inibitori non selettivi e irreversibili delle isoforme MAO-A e MAO-B. La tranilcipromina è stata originariamente sviluppata come un analogo dell’anfetamina e quindi ha anche alcuni effetti simili alle anfetamine.
La farmacocinetica di entrambi i farmaci è molto diversa. Caddy e colleghi4 hanno osservato che la fenelzina ha un’emivita di 2 ore. Weber-Grandke e colleghi5 hanno osservato che la tranilcipromina esiste sia come enantiomero +, con un’emivita di 0,75 ore, sia come enantiomero -, con un’emivita di 1,5 ore. Tuttavia, poiché l’attività avviene attraverso l’inibizione irreversibile delle MAO, la farmacocinetica della concentrazione di questi farmaci sembra avere poca relazione con l’effetto. L’inibizione delle MAO persiste molto tempo dopo che il farmaco è stato eliminato dal corpo.
Poco dopo l’introduzione degli IMAO nella pratica clinica all’inizio degli anni ’60, è stato osservato l’effetto avverso molto grave della crisi ipertensiva. La crisi ipertensiva fu inizialmente descritta come un “effetto formaggio”.6 Ora si sa che questo effetto è causato e proporzionale alla quantità di tiramina ingerita. La tiramina è un potente liberatore di NE. Quando l’attività delle MAO è normale, la NE rilasciata dalla tiramina per via orale può essere metabolizzata, compreso il metabolismo delle MAO-A nella parete intestinale. Tuttavia, quando la MAO è inibita, la quantità di NE rilasciata può aumentare la pressione sanguigna. La persona media può ingerire circa 400 mg di tiramina prima che si verifichi un’eccessiva stimolazione dei recettori adrenergici e la pressione sanguigna aumenti.7
Perché gli IMAO inibiscono le MAO-A e le MAO-B, se un IMAO come la tranilcipromina o la fenelzina viene somministrato prima dell’ingestione di tiramina, la sensibilità alla tiramina aumenta notevolmente. L’ingestione di cibi ricchi di tiramina può causare una risposta pressoria in un paziente con inibizione delle MAO-A e MAO-B, che è un aumento della pressione sanguigna sistolica di 30 mm Hg o più. La tiramina che sfugge nella circolazione sistemica viene consegnata ai neuroni simpatici noradrenergici, dove provoca il rilascio di NE. Poiché la MAO-A è inibita, il rilascio di NE provoca un aumento della pressione sanguigna. Nei pazienti che hanno ricevuto tranilcipromina o fenelzina, la quantità di tiramina che può essere ingerita con sicurezza è probabilmente inferiore a 8 mg.7
La reazione tiramina-formaggio, le crisi ipertensive e le diete MAOI
L’aminoacido tirosina (dalla parola greca per formaggio, tyros) fu isolato dal formaggio già nel 1846. Dal 1911, si sapeva che la tiramina (derivata dalla tirosina) aveva il potenziale di aumentare la pressione sanguigna. Tuttavia, fu una serie di rapporti di casi negli anni ’60 che descrissero crisi ipertensive associate agli IMAO a portare in primo piano la relazione IMAO-formaggio e a contribuire al rapido declino dell’uso degli IMAO in un periodo di crescente sensibilità medico-legale.6,8
Questo portò anche allo sviluppo di restrizioni dietetiche dettagliate che non sempre erano basate su prove. Un’indagine internazionale condotta all’inizio degli anni ’80 ha rilevato che ben 70 alimenti soggetti a restrizioni erano comparsi in varie diete per gli IMA.9 Shulman e colleghi10 hanno poi condotto una serie di analisi sistematiche e accuratamente condotte sulla tiramina che, insieme a una revisione della letteratura sui casi, hanno portato a una dieta per gli IMA drammaticamente più semplice (Tabella). Questa dieta cerca di trovare un equilibrio tra la sicurezza del paziente e la conformità – solo alcuni alimenti sono limitati, come i formaggi stagionati e carni, birra alla spina, estratto di lievito concentrato (marmite), crauti, e salse di soia.
Pratica attuale
L’uso degli IMAO è diminuito dal 1960. I dati sanitari dal 1997 al 2007 sono stati utilizzati in uno studio di coorte osservazionale basato sulla popolazione per determinare le tendenze di prescrizione e i profili di sicurezza degli IMAO negli adulti più anziani.11 Solo 348 nuovi utenti continui di IMAO irreversibili sono stati identificati nel periodo di 10 anni. Il tasso di incidenza annuale delle prescrizioni di IMAO (nuovi utenti ai quali non erano stati prescritti IMAO nell’anno precedente) è diminuito da 3,1 per 100.000 nel 1997 a 1,4 per 100.000 nel 2006, mentre la prevalenza (tra gli individui in Ontario ai quali sono stati prescritti IMAO) è diminuita da 400 nel 1997 a 216 nel 2006. Durante il 2002, gli antidepressivi nel loro insieme sono stati prescritti ad un tasso crescente (10.900 per 100.000 di adulti anziani). In netto contrasto, durante lo stesso anno, le prescrizioni per gli IMAO erano scese a 21,3 per 100.000. In altre parole, solo 1 su 500 prescrizioni di antidepressivi per adulti anziani era per un IMAO. Come previsto, gli IMAO sono stati utilizzati principalmente per quegli anziani che avevano un alto tasso di uso precedente di altri antidepressivi e ECT.
Mentre l’uso degli IMAO come trattamento di prima linea è diminuito drasticamente, questi agenti sono rimasti nell’armamentario clinico per la depressione refrattaria e la depressione atipica. Winbiscus e colleghi12 hanno esaminato le prove per l’uso degli IMAO nella depressione atipica. Questo sottotipo di depressione è definito dalla reattività dell’umore e da 2 dei seguenti sintomi: aumento di peso o iperfagia, aumento del sonno, sensazione soggettiva di paralisi plumbea e un tratto di personalità di ipersensibilità al rifiuto. È stato stimato che il 30% dei pazienti con depressione unipolare può soddisfare i criteri per la depressione atipica.13
Il più grande studio sulla depressione atipica è stato condotto da Quitkin e colleghi.14 La fenelzina ha dimostrato di essere superiore all’amitriptilina TCA per la depressione atipica in più di 400 pazienti. Usando una meta-analisi, Henkel e soci 15 hanno trovato un effetto medio di 0,45 a favore degli IMAO sul placebo e un effetto più modesto di 0,27 a favore degli IMAO sui TCA, simile ai risultati di Quitkin e colleghi.14
L’ampiamente citato studio naturalistico STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) condotto negli USA prevedeva una sequenza di opzioni terapeutiche a seconda della risposta. La misura dell’esito primario in questo studio era la remissione, definita come un punteggio inferiore a 7 sulla Hamilton Depression Rating Scale. L’esito secondario era la risposta definita da una riduzione del 50% sul Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QUIDS).
Dei 4 livelli di trattamento nello studio, il livello 4 comprendeva un passaggio all’IMAO tranilcipromina o a una combinazione di 2 antidepressivi, mirtazapina e venlafaxina. I tassi di risposta e di remissione sono risultati non significativamente maggiori nel gruppo della combinazione di antidepressivi rispetto al gruppo della tranilcipromina. Il tasso di remissione per gli antidepressivi combinati era del 14%, mentre era solo del 7% per la tranilcipromina. Il tasso di risposta per la combinazione di antidepressivi era del 24% rispetto al solo 12% per la tranilcipromina. Ci sono stati significativamente meno abbandoni del trial nel gruppo della combinazione di antidepressivi che nel gruppo della tranilcipromina. Nei 21 pazienti con depressione atipica, non ci sono state differenze significative nei tassi di risposta tra i due gruppi. La dose media per la tranilcipromina era di 36,9 mg e la dose media per la combinazione antidepressiva era di 210,3/95,2 mg. Nel complesso, questo è stato un risultato deludente per gli IMAO.
Tuttavia, un commento di Wingo e Ghaemi 16 sottolinea il fatto che dei pazienti randomizzati al gruppo tranilcipromina, il 41% era entrato nello studio a causa di una precedente intolleranza ai farmaci in altri studi STAR*D, mentre solo il 22% dei pazienti che sono stati randomizzati al gruppo antidepressivo combinato aveva una simile intolleranza ai farmaci. Questo potrebbe benissimo spiegare l’aumento del tasso di abbandono della tranilcipromina e la risposta relativamente scarsa.
Il professor Phillip Cowan, un importante psicofarmacologo dell’Università di Oxford, riporta la sua personale esperienza favorevole con l’uso della tranilcipromina. Anche se l’attesa vale la pena, egli nota il problema pratico dell’uso di un IMAO nella depressione refrattaria – la necessità di un periodo di washout prolungato per evitare la possibile sindrome da serotonina. L’attesa è di 2 settimane quando si passa da un SSRI e di 5 settimane quando si passa dalla fluoxetina. Questo periodo intermedio richiede uno stretto follow-up con la sola gestione dei sintomi.
Tabella
Restrizioni dietetiche del Sunnybrook Health Sciences Centre per i pazienti che prendono gli IMAO
Linee guida e raccomandazioni recenti
Due articoli recenti riportano raccomandazioni per un trattamento della depressione guidato da un algoritmo, simile a quello dello studio STAR*D. Spijker e Nolen17 hanno confrontato un algoritmo olandese per il trattamento della depressione con altre 4 linee guida, comprese quelle del Texas Medication Algorithm Project (TMAP), del Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), del Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) e dello studio STAR*D.
La linea guida del RANZCP non menziona affatto gli IMAO. Tuttavia, l’algoritmo olandese raccomanda la tranilcipromina come trattamento step-4 e come trattamento step-2 per la depressione atipica. Le linee guida TMAP e CANMAT raccomandano gli IMA come opzione nella fase 3.
Uno studio tedesco ha utilizzato un algoritmo in 10 fasi che prevede la monoterapia antidepressiva, l’aumento del litio, la terapia combinata con litio e IMA e infine l’ECT.18 Le fasi 7 e 8 dell’algoritmo comprendono gli IMA combinati con il litio. In questo studio prospettico monocentrico, è stato dimostrato che la terapia guidata dall’algoritmo produce risultati significativamente migliori e cambi di farmaci meno frequenti rispetto al trattamento abituale.
Questo algoritmo utilizza l’aumento del litio seguito dalla monoterapia con litio. Se questo non ha successo, il passo successivo include l’uso di un IMAO (tranilcipromina) a 20 mg/d in combinazione con il litio. Se questo fallisce, allora si usano 40 mg/d di tranilcipromina combinata con il litio. I ricercatori suggeriscono che una migliore risposta potrebbe essere stata ottenuta con un dosaggio più alto di tranilcipromina rispetto al massimo di 40 mg/d raccomandato in questo algoritmo. Questo è simile alle preoccupazioni per lo studio STAR*D in cui è stata usata una dose media di 36,9 mg di tranilcipromina.
Un recente articolo di Fawcett19 riflette l’opinione personale di un altro esperto e rispettato psicofarmacologo. A causa del numero limitato di pazienti disponibili per gli studi clinici, la guida dipende spesso dall’esperienza personale degli opinion leader. Nella sua esperienza, molti pazienti con depressione resistente al trattamento possono raggiungere la remissione quando viene dato un corso di trattamento con IMAO. Fawcett ritiene che un ciclo completo di trattamento sia di almeno 6 settimane alla dose massima tollerata. Egli commenta anche la sicurezza relativa degli IMAO. In oltre 40 anni, ha avuto solo 1 caso di ipertensione con mal di testa indotto dalla dieta, che è stato gestito in ufficio con tioridazina.
Fawcett sottolinea la natura della depressione refrattaria al trattamento e la miseria a cui condanna le sue vittime. Pur riconoscendo un certo aumento del rischio, egli ritiene che ci sia ancora una buona possibilità di “resuscitare una vita devastata dalla depressione o addirittura salvare una vita”. Parla di 7 pazienti della sua pratica personale con depressione recalcitrante che sono stati trattati con IMAO-6 dei pazienti hanno avuto una remissione dei sintomi. A tre dei 6 pazienti è stato dato un ulteriore aumento con stimolanti. Fawcett fornisce un saggio consiglio: “Prima di iniziare un IMAO, mi chiedo, ‘se questo paziente è abbastanza sfortunato da avere una grave reazione avversa come risultato dell’IMAO, posso onestamente dire che l’IMAO era pienamente indicato?
Sommario
I leader di opinione e diverse linee guida internazionali di consenso includono gli IMAO nell’armamentario della depressione refrattaria al trattamento e della depressione atipica. Come tale, riteniamo, come Fawcett, che l’attuale basso tasso di prescrizioni di IMAO non sia coerente con le attuali raccomandazioni. Il profilo di sicurezza degli IMAO sembra essere migliorato significativamente, sulla base di uno studio di coorte basato sulla popolazione di adulti anziani; non ci sono stati episodi specifici per una crisi ipertensiva o una sindrome da serotonina identificati in quello studio.11
Data la probabilità che un numero insufficiente di pazienti sia disponibile per uno studio controllato randomizzato degli IMAO nella depressione refrattaria o nella depressione atipica, dobbiamo ancora affidarci alle linee guida di consenso e al parere degli esperti. La proporzione di pazienti che possono potenzialmente beneficiare degli IMAO è sostanziale. Il sottotipo di depressione atipica del disturbo dell’umore può rappresentare dal 15% al 29% di tutti i pazienti con MDD.20
I risultati di STAR*D suggeriscono che un terzo dei pazienti con MDD soddisfa i criteri per la depressione refrattaria al trattamento di stadio 2. Potenzialmente, gli IMAO potrebbero essere utilizzati in una proporzione molto più ampia di pazienti con disturbo dell’umore rispetto a quella attuale. La revisione delle raccomandazioni dietetiche in combinazione con la psicoeducazione sulla necessità di evitare l’esposizione concomitante ad agenti serotoninergici e simpaticomimetici dovrebbe fornire un ragionevole equilibrio di rischio e beneficio nell’uso degli IMAO irreversibili. Poiché non sono promossi da nessuna grande casa farmaceutica e a causa della loro storia a scacchi, siamo a rischio di vedere questa classe di farmaci con il potenziale di beneficiare un sottoinsieme significativo di pazienti con disturbo dell’umore relegato nel dimenticatoio.
Nota del redattore: I nostri articoli ECM categoria 1 sono in una breve pausa. Nel frattempo, ti invitiamo a metterti alla prova: leggi l’articolo, fai il posttest nella pagina successiva, e poi controlla la chiave di risposta nell’ultima pagina di questo articolo per le risposte corrette.
1. Quale dei seguenti è stato il primo IMAO, definito “energizzante psichico”?
A. Tranilcipromina
B. Iproniazide
C. Fenelzina
D. Selegilina
2. Una volta che l’ECT ha dimostrato di essere efficace per il trattamento della depressione, la causa neurobiologica della depressione è stata cristallizzata.
A. Vero
B. Falso
3. Come metabolizzatore di serotonina e norepinefrina, quale dei seguenti è più chiaramente legato alla depressione? MAO-A
B. MAO-B
4. Quale delle seguenti è vera per un IMAO irreversibile? Il legame del MAOI all’enzima è temporaneo
B. Inibisce l’attività della monoammina ossidasi
C. A seconda del MAOI, l’emivita del farmaco gioca un ruolo importante nell’efficacia
5. Quando la MAO è inibita, la tiramina rilascia ________________; quantità eccessive aumentano di conseguenza la pressione sanguigna.
A. Dopamina
B. Serotonina
C. Epinefrina
D. Norepinefrina
6. Quale dei seguenti è sicuro in una dieta a bassa tiramina? Vino rosso
B. Birra alla spina
C. Salame
D. Crauti
7. Gli IMAO sono rimasti nell’armamentario come trattamento di prima linea per quale dei seguenti? Depressione unipolare
B. Depressione atipica
C. Depressione bipolare
8. I pazienti con depressione refrattaria trattati con tranilcipromina dovrebbero iniziare la dieta ristretta 1 giorno prima di prendere il farmaco e continuare la dieta per 2 settimane dopo la sospensione del farmaco.
A. Vero
B. Falso
Chiave di risposta al posttest Mine Your Mind:1. B; Iproniazid
2. B; Falso
3. A; MAOA4. B; Inibisce l’attività della monoammina ossidasi
5. D; Norepinefrina
6. A; Vino rosso
7. B; Depressione atipica
8. A; Vero
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