FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Ibrutinib è un inibitore di BTK a piccole molecole. Ibrutinib forma un legame covalente con un residuo di cisteina nel sito attivo di BTK, portando all’inibizione dell’attività enzimatica di BTK. BTK è una molecola di segnalazione del recettore dell’antigene delle cellule B (BCR) e dei recettori delle citochine. Il ruolo di BTK nella segnalazione attraverso i recettori di superficie delle cellule B porta all’attivazione delle vie necessarie per il traffico delle cellule B, la chemiotassi e l’adesione. Studi non clinici mostrano che ibrutinib inibisce la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule B maligne in vivo, così come la migrazione cellulare e l’adesione al substrato in vitro.

Farmacodinamica

In pazienti con linfoma a cellule B ricorrente >è stata osservata un’occupazione del 90% del sito attivo BTK nelle cellule mononucleate del sangue periferico fino a 24 ore dopo dosi di ibrutinib di ≥ 2.5 mg/kg/die (≥ 175 mg/die per un peso medio di 70 kg).

Aggregazione piastrinica in vitro

Ibrutinib ha dimostrato l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dal collagene, con valori IC50 a 4..6 μM (2026 ng/mL), 0,8 μM (352 ng/mL) e 3 μM (1321 ng/mL) in campioni di sangue di donatori sani, donatori che assumono warfarin e donatori con gravi disfunzioni renali, rispettivamente. Ibrutinib non ha mostrato un’inibizione significativa dell’aggregazione piastrinica per ADP, acido arachidonico, ristocetina e TRAP-6.

Elettrofisiologia cardiaca

A una dose singola 3 volte la dose massima raccomandata (1680 mg), IMBRUVICA non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante.

Farmacocinetica

L’esposizione a Ibrutinib aumenta con dosi fino a 840 mg (1,5 volte la dose massima raccomandata) in pazienti con tumori maligni delle cellule B. L’AUC media allo stato stazionario (% coefficiente di variazione) osservata in pazienti a 560 mg con MCL è 865 (69%) ng-h/mL e con MZL è 978 (82%) ng-h/mL, e in pazienti a 420 mg con CLL/SLL è 708 (71%) ng-h/mL, con WM è 707 (72%) ng-h/mL, e con cGVHD è 1159 (50%) ng-h/mL. Le concentrazioni allo stato stazionario di ibrutinib senza inibitori del CYP3A sono state raggiunte con un rapporto di accumulo di 1 a 1,6 dopo 1 settimana di dosi multiple giornaliere di 420 mg o 560 mg.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di ibrutinib in condizioni di digiuno era del 2,9% (90% CI: 2,1, 3,9) in soggetti sani. Ibrutinib viene assorbito dopo la somministrazione orale con un Tmax mediano da 1 ora a 2 ore.

Effetto del cibo

La somministrazione di IMBRUVICA con un pasto ad alto contenuto di grassi e calorie (da 800 a 1.000 calorie con circa il 50% del contenuto calorico totale del pasto da grassi) ha aumentato la Cmax di ibrutinib da 2 a 4 volte e l’AUC di circa 2 volte, rispetto alla somministrazione di ibrutinib dopo il digiuno notturno.

Studi in vitro suggeriscono che ibrutinib non è un substrato della p-glicoproteina (P-gp) o della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Distribuzione

Il legame reversibile di ibrutinib alle proteine plasmatiche umane in vitro era del 97,3% senza dipendenza dalla concentrazione nell’intervallo da 50 ng/mL a 1000 ng/mL. Il volume di distribuzione (Vd) era di 683 L, e il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vd,ss/F) era di circa 10.000 L.

Eliminazione

La clearance intravenosa era di 62 L/h in condizioni di digiuno e 76 L/h in condizioni di alimentazione. In linea con l’elevato effetto di primo passaggio, la clearance orale apparente è di 2000 L/h in condizioni di digiuno e 1000 L/h in condizioni di alimentazione. L’emivita di ibrutinib è da 4 ore a 6 ore.

Metabolismo

Il metabolismo è la principale via di eliminazione di ibrutinib. Viene metabolizzato in diversi metaboliti principalmente dal citocromo P450 (CYP) 3A e in misura minore dal CYP2D6. Il metabolita attivo, PCI-45227, è un metabolita diidrodiolo con attività inibitoria verso BTK circa 15 volte inferiore a quella di ibrutinib. L’intervallo del rapporto medio tra metabolita e genitore per PCI-45227 allo stato stazionario va da 1 a 2,8.

Escrezione

Ibrutinib, principalmente sotto forma di metaboliti, viene eliminato principalmente attraverso le feci. Dopo una singola somministrazione orale di ibrutinib radiomarcato, il 90% della radioattività è stato escreto entro 168 ore, con l’80% escreto nelle feci e meno del 10% eliminato nelle urine. L’ibrutinib inalterato ha rappresentato l’1% della dose radiomarcata escreta nelle feci e nessuna nelle urine, con il resto della dose escreta come metaboliti.

Popolazioni specifiche

Età e sesso

Età e sesso non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ibrutinib.

Pazienti con insufficienza renale

Lieve e moderata insufficienza renale (clearance della creatinina > 25 mL/min come stimato dall’equazione di Cockcroft-Gault) non hanno avuto influenza sull’esposizione di ibrutinib. Non sono disponibili dati in pazienti con compromissione renale grave (CLcr < 25 mL/min) o in pazienti in dialisi.

Pazienti con compromissione epatica

L’AUC di ibrutinib è aumentata di 2.7 volte nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), 8,2 volte nei soggetti con compromissione epatica moderata (classe B di Child-Pugh) e 9,8 volte nei soggetti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. La Cmax di ibrutinib è aumentata di 5,2 volte nella compromissione epatica lieve, di 8,8 volte nella compromissione epatica moderata e di 7 volte nella compromissione epatica grave rispetto ai soggetti con funzione epatica normale.

Studi di interazione farmacologica

Studi clinici e approcci basati sul modello

Effetto degli inibitori del CYP3A su Ibrutinib

La co-somministrazione di dosi multiple di ketoconazolo (forte inibitore del CYP3A) ha aumentato la Cmax di ibrutinib di 29 volte e la AUC di 24 volte. La co-somministrazione di dosi multiple di voriconazolo (forte inibitore del CYP3A) ha aumentato la Cmax di ibrutinib allo stato stazionario di 6,7 volte e l’AUC di 5,7 volte. Le simulazioni in condizioni di alimentazione suggeriscono che il posaconazolo (forte inibitore del CYP3A) può aumentare l’AUC di ibrutinib da 3 a 10 volte.

La co-somministrazione di dosi multiple di eritromicina (moderato inibitore del CYP3A) ha aumentato la Cmax allo stato stazionario di ibrutinib di 3. 4 volte e l’AUC di 3,5 volte.4 volte e l’AUC di 3 volte.

Effetto degli induttori del CYP3A su Ibrutinib

La co-somministrazione di rifampicina (forte induttore del CYP3A) ha diminuito la C di ibrutinib di oltre 13 volte e l’AUC di oltre 10 volte. Le simulazioni suggeriscono che efavirenz (moderato induttore del CYP3A) può diminuire l’AUC di ibrutinib di 3 volte.

Studi in vitro

Effetto di ibrutinib sui substrati del CYP

Studi in vitro suggeriscono che è improbabile che ibrutinib e PCI-45227 inibiscano il CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A a dosi cliniche. È improbabile che ibrutinib e PCI-45227 inducano il CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A a dosi cliniche.

Effetto di Ibrutinib sui substrati dei trasportatori

Studi in vitro suggeriscono che ibrutinib può inibire il trasporto BCRP e P-gp a dosi cliniche. La co-somministrazione di substrati orali di P-gp o BCRP con un indice terapeutico stretto (es, digoxin, methotrexate) con IMBRUVICA può aumentare le loro concentrazioni.

Studi clinici

Linfoma a Cellule Pantle

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con MCL che hanno ricevuto almeno una terapia precedente sono state valutate nello Studio PCYC-1104-CA (indicato come Studio 1104) (NCT01236391), uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo di 111 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 68 anni (range, da 40 a 84 anni), il 77% era maschio e il 92% era bianco. Al basale, l’89% dei pazienti aveva un ECOG performance status di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 42 mesi, e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 3 (range, da 1 a 5 trattamenti), compreso l’11% con un precedente trapianto di cellule staminali. Al basale, il 39% dei soggetti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm, il 49% aveva un coinvolgimento del midollo osseo, e il 54% aveva un coinvolgimento extranodale allo screening.

IMBRUVICA è stato somministrato per via orale a 560 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La risposta tumorale è stata valutata secondo i criteri rivisti dell’International Working Group (IWG) per il linfoma non Hodgkin (NHL). L’endpoint primario in questo studio era il tasso di risposta globale valutato dallo sperimentatore (ORR). Le risposte a IMBRUVICA sono mostrate nella tabella 20.

Tabella 20: Tasso di risposta globale (ORR) e durata della risposta (DOR) in base alla valutazione dello sperimentatore nei pazienti con MCL nello studio 1104

	Totale (N=111)
ORR (%)	65.8
95% CI (%)	(56,2. 74,5)
CR (%)	17.1
PR (%)	48.6
Media DOR mesi (95% CI)	17.5 (15.8. NE)
CI = intervallo di confidenza; CR = risposta completa; PR = risposta parziale; NE = non valutabile

Un comitato di revisione indipendente (IRC) ha eseguito la lettura e l’interpretazione indipendente delle scansioni di imaging. La revisione dell’IRC ha dimostrato un ORR del 69%.

Il tempo mediano alla risposta è stato di 1,9 mesi.

Linfocitosi

Al momento dell’inizio di IMBRUVICA, un aumento temporaneo della conta dei linfociti (cioè un aumento ≥ 50% dal basale e superiore alla conta assoluta dei linfociti di 5.000/mcL) si è verificato nel 33% dei pazienti nello studio MCL. L’insorgenza della linfocitosi isolata si verifica durante le prime settimane di terapia con IMBRUVICA e si risolve entro una mediana di 8 settimane.

Leucemia linfocitica cronica / linfoma linfocitico minore

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con CLL/SLL sono state dimostrate in uno studio non controllato e in cinque studi randomizzati e controllati.

Studio 1102

Lo studio PCYC-1102-CA (denominato Studio 1102) (NCT01105247), uno studio multicentrico in aperto, è stato condotto su 48 pazienti con LLC precedentemente trattati. L’età mediana era di 67 anni (range, da 37 a 82 anni), il 71% era maschio e il 94% era bianco. Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 80 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 4 (da 1 a 12 trattamenti). Al basale, il 46% dei soggetti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm.

IMBRUVICA è stato somministrato per via orale a 420 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. L’ORR e la DOR sono stati valutati utilizzando una versione modificata dell’International Workshop on CLL Criteria da un comitato di revisione indipendente. L’ORR è stato del 58,3% (95% CI: 43,2%, 72,4%), tutte risposte parziali. Nessuno dei pazienti ha ottenuto una risposta completa. La DOR variava da 5,6 a 24,2+ mesi. La DOR mediana non è stata raggiunta.

RESONATE

Lo studio RESONATE (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01578707) è stato condotto in pazienti con LLC o SLL precedentemente trattati. I pazienti (n=391) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino alla progressione della malattia, o tossicità inaccettabile o ofatumumab ad una dose iniziale di 300 mg, seguita una settimana dopo da una dose di 2000 mg settimanali per 7 dosi e poi ogni 4 settimane per 4 dosi aggiuntive. Cinquantasette pazienti randomizzati a ofatumumab sono passati dopo la progressione a ricevere IMBRUVICA.

L’età mediana era di 67 anni (range, da 30 a 88 anni), il 68% erano maschi e il 90% erano bianchi. Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 o 1. Lo studio ha arruolato 373 pazienti con CLL e 18 pazienti con SLL. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 91 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (range, da 1 a 13 trattamenti). Al basale, il 58% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm. Il 32% dei pazienti aveva una delezione 17p.

I risultati di efficacia per RESONATE sono mostrati nella tabella 21 e le curve Kaplan-Meier per PFS, valutata da un IRC secondo i criteri IWCLL, e OS sono mostrate nelle figure 1 e 2, rispettivamente.

Tabella 21: Risultati di efficacia in pazienti con CLL/SLL in RESONATE

Endpoint	IMBRUVICA N=195	Ofatumumab N=196
Sopravvivenza libera da progressione*
Numero di eventi (%)	35 (17.9)	111 (56.6)
Progressione della malattia	26	93
Eventi di morte	9	18
Mediano (95% CI), mesi	NE	8.1 (7,2. 8,3)
HR (95% CI)	0,22 (0,15. 0.32)
Sopravvivenza totale†
Numero di morti (%)	16(8.2)	33 (16.8)
HR (95% CI)	0.43 (0.24. 0,79)
Tasso di risposta complessivo*	42,6%	4,1%
CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; NE = non valutabile *IRC valutato. Tutte le risposte parziali ottenute; nessuno dei pazienti ha ottenuto una risposta completa. †Media OS non valutabile per entrambi i bracci

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL in RESONATE

Figura 2: Figura 2: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL in RESONATE

Follow-Up di 63 mesi

Con un follow-up globale di 63 mesi, la PFS mediana valutata dallo sperimentatore secondo i criteri IWCLL è stata di 44.1 mesi nel braccio IMBRUVICA e 8,1 mesi nel braccio ofatumumab, rispettivamente. Il tasso di risposta globale valutato dagli investigatori è stato dell’87,2% nel braccio IMBRUVICA contro il 22,4% nel braccio ofatumumab.

CLL/SLL con delezione 17p (del 17p CLL/SLL) In RESONATE

RESONATE ha incluso 127 pazienti con del 17p CLL/SLL. L’età mediana era di 67 anni (da 30 a 84 anni), il 62% era maschio e l’88% era bianco. Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 o 1. PFS e ORR sono stati valutati da un IRC. I risultati di efficacia per la LLC/SLL del 17p sono mostrati nella tabella 22.

Tabella 22: Risultati di efficacia in pazienti con CLL/SLL del 17p in RESONATE

Endpoint	IMBRUVICA N=63	Ofatumumab N=64
Sopravvivenza libera da progressione*
Numero di eventi (%)	16(25.4)	38 (59.4)
Progressione della malattia	12	31
Eventi di morte	4	7
Media (95% CI), mesi	NE	5.8 (5.3. 7.9)
HR (95% CI)	0,25 (0,14. 0,45)
Tasso di risposta complessivo*	47.6%	4,7%
CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; NE = non valutabile *IRC valutato. Tutte le risposte parziali ottenute; nessuno dei pazienti ha ottenuto una risposta completa.

63-Month Follow-Up

Con un follow-up complessivo di 63 mesi, la PFS mediana valutata dagli sperimentatori nei pazienti con del 17p secondo i criteri IWCLL era di 40,6 mesi nel braccio IMBRUVICA e 6,2 mesi nel braccio ofatumumab, rispettivamente. Il tasso di risposta globale valutato dagli investigatori nei pazienti con del 17p è stato dell’88,9% nel braccio IMBRUVICA contro il 18,8% nel braccio ofatumumab.

RESONATE-2

Lo studio RESONATE-2 (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 versus Chlorambucil in Patients 65 Years or Older with Treatment-naïve Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma) (NCT01722487) è stato condotto in pazienti con CLL o SLL naïve al trattamento che avevano 65 anni o più. I pazienti (n = 269) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile, o clorambucil ad una dose iniziale di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di 12 cicli, con un permesso per aumenti di dose intrapatient fino a 0,8 mg/kg in base alla tollerabilità.

L’età mediana era di 73 anni (range, da 65 a 90 anni), il 63% erano maschi e il 91% erano bianchi. Il 91% dei pazienti aveva un ECOG performance status al basale di 0 o 1 e il 9% aveva un ECOG performance status di 2. Lo studio ha arruolato 249 pazienti con CLL e 20 pazienti con SLL. Al basale, il 20% dei pazienti aveva una delezione 11q. Le ragioni più comuni per iniziare la terapia della LLC includono: insufficienza progressiva del midollo dimostrata da anemia e/o trombocitopenia (38%), linfoadenopatia progressiva o sintomatica (37%), splenomegalia progressiva o sintomatica (30%), affaticamento (27%) e sudorazione notturna (25%).

Con un follow-up mediano di 28,1 mesi, sono stati osservati 32 eventi di morte. Con il 41% dei pazienti che sono passati dal clorambucil a IMBRUVICA, l’analisi della sopravvivenza globale nella popolazione di pazienti ITT ha prodotto un HR statisticamente significativo di 0,44 e stime del tasso di sopravvivenza a 2 anni del 94,7% e 84,3% nei bracci IMBRUVICA e clorambucil, rispettivamente.

I risultati di efficacia per RESONATE-2 sono riportati nella Tabella 23 e la curva Kaplan-Meier per la PFS, valutata da un IRC secondo i criteri IWCLL è mostrata nella Figura 3.

Tabella 23: Risultati di efficacia in pazienti con CLL/SLL in RESONATE-2

Endpoint	IMBRUVICA N=136	Clorambucil N=133
Sopravvivenza libera da progressione*
Numero di eventi (%)	15 (11.0)	64 (48.1)
Progressione della malattia	12	57
Eventi di morte	3	7
Mediano (95% CI), mesi	NE	18.9(14.1. 22.0)
HR† (95% CI)	0.16(0.09. 0.28)
Tasso di risposta globale* (CR + PR)	82.4%	35,3%
P-value	<0,0001
*IRC valutato; Cinque soggetti (3,7%) nel braccio IMBRUVICA e due soggetti (1.5%) nel braccio Chlorambucil hanno ottenuto una risposta completa †HR = hazard ratio; NE = non valutabile

Figura 3: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL in RESONATE-2

55-Month Follow-Up

Con un follow-up complessivo di 55 mesi, la PFS mediana non è stata raggiunta nel braccio IMBRUVICA.

HELIOS

Lo studio HELIOS (Studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di Ibrutinib, un inibitore della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), in combinazione con Bendamustina e Rituximab (BR) in soggetti con leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti recidivata o refrattaria) (NCT01611090) è stato condotto in pazienti con CLL o SLL precedentemente trattati. I pazienti (n = 578) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in combinazione con BR fino alla progressione della malattia, o tossicità inaccettabile. Tutti i pazienti hanno ricevuto BR per un massimo di sei cicli di 28 giorni. La bendamustina è stata dosata a 70 mg/m² infusi IV sopra 30 minuti sul ciclo 1, i giorni 2 e 3 e sui cicli 2-6, i giorni 1 e 2 per fino a 6 cicli e tutti i pazienti hanno avuti un CLCr ≥ 40 mL/min al basale.  Rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² nel primo ciclo, giorno 1, e 500 mg/m² nei cicli da 2 a 6, giorno 1.

L’età mediana era di 64 anni (range, da 31 a 86 anni), il 66% era maschio e il 91% era bianco. Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 5,9 anni e il numero mediano di trattamenti precedenti era di 2 (da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il 56% dei pazienti aveva almeno un tumore ≥ 5 cm e il 26% presentava del11q.

I risultati di efficacia per HELIOS sono mostrati nella Tabella 24 e le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono mostrate nella Figura 4.

Tabella 24: Risultati di efficacia in pazienti con CLL/SLL in HELIOS

Endpoint	IMBRUVICA + BR N=289	Placebo + BR N=289
Sopravvivenza libera da progressione*
Numero di eventi (%)	56(19.4)	183 (63,3)
Media (95% CI), mesi	NE	13,3 (11,3. 13.9)
HR (95% CI)	0,20 (0,15. 0,28)
Tasso di risposta complessivo*	82,7%	67.8%
BR = bendamustina e rituximab; CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; NE = non valutabile *IRC valutato, ventiquattro soggetti (8,3%) nel braccio IMBRUVICA + BR e sei soggetti (2.1%) nel braccio placebo + BR hanno ottenuto una risposta completa

Figura 4: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL in HELIOS

iLLUMINATE

Lo studio iLLUMINATE (uno studio multicentrico di ibrutinib in combinazione con obinutuzumab contro clorambucil in combinazione con obinutuzumab) (NCT02264574) è stato condotto in pazienti con CLL o SLL naïve al trattamento. I pazienti avevano 65 anni o più vecchi o < 65 anni con condizioni mediche coesistenti, funzione renale ridotta misurata dalla clearance della creatinina < 70 mL/min, o presenza di mutazione del 17p/TP53. I pazienti (n = 229) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere o IMBRUVICA 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile o clorambucil alla dose di 0,5 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni per 6 cicli. In entrambi i bracci, i pazienti hanno ricevuto 1.000 mg di obinutuzumab i giorni 1, 8 e 15 del primo ciclo, seguito dal trattamento il primo giorno di 5 cicli successivi (totale di 6 cicli, 28 giorni ciascuno). La prima dose di obinutuzumab è stata divisa tra il giorno 1 (100 mg) e il giorno 2 (900 mg).

L’età mediana era di 71 anni (range, da 40 a 87 anni), il 64% era maschio e il 96% era bianco. Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 (48%) o 1-2 (52%). Lo studio ha arruolato 214 pazienti con CLL e 15 pazienti con SLL. Al basale, il 65% dei pazienti presentava una LLC/SLL con fattori di rischio elevati (mutazione del 17p/TP53, del 11q, o regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline non mutata (IGHV non mutata). Le ragioni più comuni per iniziare la terapia della LLC includevano: linfoadenopatia (38%), sudorazione notturna (34%), insufficienza midollare progressiva (31%), affaticamento (29%), splenomegalia (25%), e linfocitosi progressiva (21%).

Con un tempo mediano di follow-up in studio di 31 mesi, i risultati di efficacia per iLLUMINATE valutati da un IRC secondo i criteri IWCLL sono mostrati nella Tabella 25, e la curva di Kaplan-Meier per la PFS è mostrata nella Figura 5.

Tabella 25: Risultati di efficacia in pazienti con CLL/SLL in iLLUMINATE

Endpoint	IMBRUVICA + Obinutuzumab N=113	Clorambucil + Obinutuzumab N=116
Vita libera da progressione*
Numero di eventi (%)	24(21)	74 (64)
Progressione della malattia	11	64
Eventi di morte	13	10
Media (95% CI), mesi	NE	19.0(15,1. 22,1)
HR (95% CI)	0,23 (0,15. 0,37)
P-value†	<0,0001
Tasso di risposta complessivo (%)*	88.5	73.3
CR‡ (%)	19.5	7.8
PR§ (%)	69.0	65.5
HR = hazard ratio; NE = non valutabile *IRC-valutato †P-value è dal test log-rank non stratificato ‡Include 1 paziente nel braccio IMBRUVICA + obinutuzumab con una risposta completa con recupero incompleto del midollo (CRi) §PR = nPR +PR

Figura 5: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con CLL/SLL in iLLUMINATE

Nella popolazione con CLL/SLL ad alto rischio (mutazione del 17p/TP53, del 11q, o IGHV non mutato), l’HR di PFS era 0.15.

E1912

Lo studio E1912 (A Randomized Phase III Study of Ibrutinib based Therapy vs Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia) (NCT02048813) è stato condotto in pazienti adulti di 70 anni o più giovani con CLL o SLL precedentemente non trattati che richiedevano una terapia sistemica. Tutti i pazienti avevano un CLcr > 40 mL/min al basale. I pazienti con delezione 17p sono stati esclusi. I pazienti (n =529) sono stati randomizzati 2:1 per ricevere IMBRUVICA più rituximab (R) o FCR. IMBRUVICA è stato somministrato a 420 mg al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. La fludarabina è stata somministrata alla dose di 25 mg/m² e la ciclofosfamide alla dose di 250 mg/m², entrambe nei giorni 1, 2 e 3 dei cicli 1-6. Rituximab è stato iniziato nel ciclo 2 per il braccio IMBRUVICA + R e nel ciclo 1 per il braccio FCR ed è stato somministrato a 50 mg/m² il giorno 1 del primo ciclo, 325 mg/m² il giorno 2 del primo ciclo, e 500 mg/m² il giorno 1 di 5 cicli successivi, per un totale di 6 cicli. Ogni ciclo era di 28 giorni.

L’età mediana era di 58 anni (range, da 28 a 70 anni), il 67% era maschio, il 90% era bianco e il 98% aveva un ECOG performance status di 0-1. Al basale, il 43% dei pazienti era in stadio Rai 3 o 4 e il 59% dei pazienti presentava fattori di rischio elevati (mutazione TP53, del11q, o IGHV non mutato).

Con un tempo mediano di follow-up in studio di 37 mesi, i risultati di efficacia per E1912 sono riportati nella tabella 26. Le curve Kaplan-Meier per la PFS, valutata secondo i criteri IWCLL è mostrata nella Figura 6.

Tabella 26: Risultati di efficacia in pazienti con CLL/SLL in E1912

Endpoint	IMBRUVICA + R N=354	FCR N=175
Progressione libera di sopravvivenza
Numero di eventi (%)	41(12)	44(25)
Progressione della malattia	39	38
Eventi di morte	2	6
Media (95% CI), mesi	NE (49.4. NE)	NE (47,1. NE)
HR (95% CI)	0,34(0,22. 0,52)
P-value*	<0.0001
FCR = fludarabina, ciclofosfamide e rituximab; HR = hazard ratio; R = rituximab; NE = non valutabile *P-value è dal test log-rank non stratificato.

Figura 6: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) nei pazienti con LLC/SLL in E1912

Con un tempo mediano di follow-up nello studio di 49 mesi, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta con un totale di 23 morti: 11 (3%) nel IMBRUVICA più rituximab e 12 (7%) nei bracci di trattamento FCR.

Linfocitosi

All’inizio di IMBRUVICA come singolo agente, un aumento della conta dei linfociti (cioè, aumento ≥ 50% dal basale e al di sopra della conta linfocitaria assoluta di 5.000/mcL) si è verificato nel 66% dei pazienti negli studi sulla LLC. L’insorgenza della linfocitosi isolata si verifica durante il primo mese di terapia con IMBRUVICA e si risolve entro una mediana di 14 settimane (range, da 0,1 a 104 settimane). Quando IMBRUVICA è stato somministrato in combinazione, la linfocitosi è stata del 7% con IMBRUVICA + BR rispetto al 6% con placebo + BR e del 7% con IMBRUVICA + obinutuzumab rispetto all’1% con clorambucil + obinutuzumab.

Macroglobulinemia di Waldenström

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA in pazienti con WM sono state dimostrate in due studi a braccio singolo e uno studio randomizzato e controllato.

Studio 1118 e braccio di monoterapia INNOVATE

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella WM sono state valutate nello studio PCYC-1118E (indicato come studio 1118) (NCT01614821), uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo su 63 pazienti precedentemente trattati. L’età mediana era di 63 anni (da 44 a 86 anni), il 76% era maschio e il 95% era bianco. Tutti i pazienti avevano un ECOG performance status al basale di 0 o 1. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 74 mesi e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (range, da 1 a 11 trattamenti). Al basale, il valore mediano delle IgM nel siero era di 3,5 g/dl (da 0,7 a 8,4 g/dl). IMBRUVICA è stato somministrato per via orale a 420 mg una volta al giorno fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Le risposte sono state valutate dagli investigatori e da un IRC utilizzando i criteri adottati dall’International Workshop of WaldenstrÃ&para;m’s Macroglobulinemia. Le risposte, definite come risposta parziale o migliore, per IRC sono mostrate nella tabella 27.

Tabella 27: Tasso di risposta e durata della risposta (DOR) in base alla valutazione IRC nei pazienti con WM nello studio 1118

	Totale (N=63)
Tasso di risposta (CR+VGPR+PR). (%)	61.9
95% CI (%)	(48.8. 73.9)
Risposta completa (CR)	0
Risposta parziale molto buona (VGPR). (%)	11.1
Risposta parziale (PR). (%)	50.8
Durata media della risposta, mesi (range)	NE (2.8+. 18.8+)
CI = intervallo di confidenza; NE = non valutabile

Il tempo mediano alla risposta era 1.2 mesi (range, 0,7-13,4 mesi).

Il braccio di monoterapia INNOVATE ha incluso 31 pazienti con WM precedentemente trattati che hanno fallito una precedente terapia contenente rituximab e hanno ricevuto IMBRUVICA come singolo agente. L’età mediana era di 67 anni (range, da 47 a 90 anni). L’81% dei pazienti aveva un ECOG performance status al basale di 0 o 1, e il 19% aveva un ECOG performance status al basale di 2. Il numero mediano di trattamenti precedenti era 4 (range, da 1 a 7 trattamenti). Il tasso di risposta osservato nel braccio di monoterapia INNOVATE è stato del 71% (0% CR, 29% VGPR, 42% PR). Con un tempo mediano di follow-up sullo studio di 34 mesi (range, da 8,6+ a 37,7 mesi), la durata mediana della risposta non è stata raggiunta.

INNOVATE

Lo studio INNOVATE (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Study of Ibrutinib or Placebo in Combination with Rituximab in Subjects with Waldenström’s Macroglobulinemia) (NCT02165397) è stato condotto in pazienti naïve al trattamento o precedentemente trattati con WM. I pazienti (n = 150) sono stati randomizzati 1:1 per ricevere IMBRUVICA 420 mg al giorno o placebo in combinazione con rituximab fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Il rituximab è stato somministrato settimanalmente alla dose di 375 mg/m² per 4 settimane consecutive (settimane 1-4) seguito da un secondo ciclo di rituximab settimanale per 4 settimane consecutive (settimane 17-20). La principale misura di efficacia è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un IRC con un’ulteriore misura di efficacia del tasso di risposta.

L’età mediana era di 69 anni (range, da 36 a 89 anni), il 66% era maschio e il 79% era bianco. Il 93% dei pazienti aveva un ECOG performance status al basale di 0 o 1, e il 7% dei pazienti aveva un ECOG performance status al basale di 2. Il 45% dei pazienti era naïve al trattamento, e il 55% dei pazienti era stato precedentemente trattato. Tra i pazienti precedentemente trattati, il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (range, da 1 a 6 trattamenti). Al basale, il valore sierico mediano IgM era 3.2 g/dL (range, 0.6 a 8.3 g/dL), e mutazioni MYD88 L265P erano presenti nel 77% dei pazienti, assenti nel 13% dei pazienti, e il 9% dei pazienti non erano valutabili per lo stato di mutazione.

I risultati di efficacia per INNOVATE come valutato da un IRC sono mostrati nella Tabella 28, e le curve di Kaplan-Meier per PFS sono mostrate nella Figura 7.

Tabella 28: Risultati di efficacia in pazienti con WM in INNOVATE

Endpoint	IMBRUVICA + R N=75	Placebo + R N=75
Sopravvivenza libera da progressione
Numero di eventi (%)	14(19)	42 (56)
Media (95% CI), mesi	NE	20.3 (13,7. 27,6)
HR (95% CI)	0,20 (0,11,0,38)
P-value*	<0.0001
Tasso di risposta (CR+VGPR+PR)†	72%	32%
95% CI	(0,62. 0,82)	(0.21. 0.43)
Risposta completa (CR)	3%	1%
Risposta parziale molto buona (VGPR)	23%	4%
Risposta parziale (PR)	47%	27%
Durata media della risposta, mesi (range)	NE(1.9+. 36.4+)	21.2(4.6. 25.8)
CI = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; NE = non valutabile; R = rituximab *P-valore è dal test log-rank stratificato per WM IPSS (basso, medio, alto) e numero di precedenti regimi di trattamento sistemico (0, ≥1) †P-valore associato al tasso di risposta era <0.0001. Tempo medio di follow-up sullo studio = 26.5 mesi

Figura 7: Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (popolazione ITT) in pazienti con WM in INNOVATE

Un’analisi esplorativa ha dimostrato un miglioramento sostenuto dell’emoglobina (definito come aumento di ≥ 2 g/dl rispetto al basale per almeno 8 settimane senza trasfusioni di sangue o supporto di fattori di crescita) nel 65% dei pazienti nel gruppo IMBRUVICA + R e nel 39% dei pazienti nel gruppo placebo + R.

Linfoma della zona marginale

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nel MZL sono state valutate nello studio PCYC-1121-CA (indicato come studio 1121) (NCT01980628), uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo su pazienti che avevano ricevuto almeno una terapia precedente. L’analisi di efficacia ha incluso 63 pazienti con 3 sottotipi di MZL: tessuto linfoide associato alle mucose (MALT; N=32), nodale (N=17) e splenico (N=14). L’età mediana era di 66 anni (da 30 a 92 anni), il 59% erano donne e l’84% erano bianchi. Il 92% dei pazienti aveva un ECOG performance status al basale di 0 o 1 e l’8% aveva un ECOG performance status 2. Il tempo mediano dalla diagnosi era di 3,8 anni, e il numero mediano di trattamenti precedenti era 2 (range, da 1 a 9 trattamenti).

IMBRUVICA è stato somministrato per via orale a 560 mg una volta al giorno fino alla progressione della malattia o fino a tossicità inaccettabile. Le risposte sono state valutate dagli sperimentatori e da un IRC utilizzando i criteri adottati dai criteri dell’International Working Group per il linfoma maligno. Le risposte per IRC sono mostrate nella tabella 29.

Tabella 29: Overall Response Rate (ORR) and Duration of Response (DOR) Based on IRC Assessment in Patients with MZL in Study 1121

	Totale (N=63)
Response rate (CR + PR), (%)	46.0%
95% CI (%)	(33,4. 59,1)
Risposta completa (CR), (%)	3.2
Risposta parziale (PR), (%)	42,9
Durata media della risposta, mesi (range)	NE (16,7. NE)
CI = intervallo di confidenza; NE = non valutabile Tempo medio di follow-up sullo studio = 19,4 mesi

Il tempo mediano alla risposta è stato di 4,5 mesi (range, da 2,3 a 16,4 mesi). I tassi di risposta globale erano del 46,9%, 41,2% e 50,0% per i 3 sottotipi di MZL (MALT, nodale, splenico), rispettivamente.

Malattia cronica dell’innesto contro l’ospite

La sicurezza e l’efficacia di IMBRUVICA nella cGVHD sono state valutate nello studio PCYC-1129-CA (indicato come studio 1129) (NCT02195869), uno studio in aperto, multicentrico, a braccio singolo su 42 pazienti con cGVHD dopo il fallimento della terapia corticosteroidea di prima linea e che richiedono una terapia supplementare.

L’età mediana era 56 anni (range, da 19 a 74 anni), il 52% era maschio e il 93% era bianco. I tumori maligni più comuni che hanno portato al trapianto erano la leucemia linfocitica acuta, la leucemia mieloide acuta e la LLC. Il tempo mediano dalla diagnosi di cGVHD era di 14 mesi, il numero mediano di trattamenti precedenti di cGVHD era 2 (range, da 1 a 3 trattamenti), e il 60% dei pazienti aveva un punteggio di performance Karnofsky ≤ 80. La maggior parte dei pazienti (88%) aveva almeno 2 organi coinvolti al basale, e gli organi più comunemente coinvolti erano la bocca (86%), la pelle (81%) e il tratto gastrointestinale (33%). La dose mediana giornaliera di corticosteroidi (prednisone o prednisone equivalente) al basale era di 0,3 mg/kg/giorno, e il 52% dei pazienti riceveva immunosoppressori in corso oltre ai corticosteroidi sistemici al basale. La profilassi per le infezioni è stata gestita secondo le linee guida istituzionali con il 79% dei pazienti che ricevevano combinazioni di sulfamidici e trimetoprim e il 64% che ricevevano derivati triazolici.

IMBRUVICA è stato somministrato per via orale a 420 mg una volta al giorno. Le risposte sono state valutate dagli investigatori utilizzando i criteri di risposta del 2005 del National Institute of Health (NIH) Consensus Panel con due modifiche per allinearsi ai criteri di risposta aggiornati del 2014 del NIH Consensus Panel. I risultati di efficacia sono mostrati nella tabella 30.

Tabella 30: Miglior tasso di risposta globale (ORR) e tasso di risposta sostenuta basato sulla valutazione dello sperimentatore* in pazienti con cGVHD nello studio 1129

	Totale (N=42)
ORR	28 (67%)
95% CI	(51%. 80%)
Risposta completa (CR)	9 (21%)
Risposta parziale (PR)	19 (45%)
Tasso di risposta sostenuta†	20 (48%)
CI = intervallo di confidenza *Valutazione dello sperimentatore basata sui criteri di risposta NIH 2005 con due modifiche (aggiunto “non valutabile” per gli organi con anomalie noncGVHD, e il cambiamento del punteggio dell’organo da 0 a 1 non è stato considerato progressione della malattia) †Il tasso di risposta sostenuta è definito come la proporzione di pazienti che hanno ottenuto una CR o PR sostenuta per almeno 20 settimane.

Il tempo mediano alla risposta coincidente con la prima valutazione programmata della risposta è stato di 12,3 settimane (range, da 4,1 a 42,1 settimane). Le risposte sono state osservate in tutti gli organi interessati dalla cGVHD (pelle, bocca, tratto gastrointestinale e fegato).

I risultati dell’ORR sono stati supportati da analisi esplorative del fastidio dei sintomi riferiti dai pazienti, che hanno mostrato una diminuzione di almeno 7 punti nel punteggio riassuntivo complessivo della Lee Symptom Scale nel 24% (10/42) dei pazienti in almeno 2 visite consecutive.

Il tempo medio di risposta è stato di 12,3 settimane.