La sindrome IPEX si sviluppa più comunemente nei primi giorni o settimane di vita e colpisce esclusivamente i ragazzi. Classicamente si manifesta con la comparsa sequenziale della triade di enteropatia, malattia autoimmune (in particolare diabete mellito di tipo I) e coinvolgimento cutaneo, ma le caratteristiche cliniche e la gravità della malattia possono variare notevolmente tra gli individui. L’enteropatia autoimmune grave si manifesta con diarrea secretoria intrattabile che porta a malassorbimento, disturbi elettrolitici e mancata crescita. Si possono anche osservare vomito, ileo, gastrite o colite. I pazienti presentano anche endocrinopatie autoimmuni, generalmente diabete mellito insulino-dipendente (tipo 1 DM) spesso nell’infanzia o nella prima infanzia, ma anche tiroidite che porta a ipotiroidismo o ipertiroidismo. Il coinvolgimento della pelle consiste in un’eruzione pruriginosa generalizzata che assomiglia all’eczema, alla psoriasi e/o alla dermatite atopica o esfoliativa. Meno frequentemente, si può osservare alopecia o onicodistrofia. I pazienti possono sviluppare citopenie autoimmuni, trombocitopenia, anemia emolitica e neutropenia. Il coinvolgimento autoimmune può anche portare a polmonite, epatite, nefrite, miosite, splenomegalia e/o linfoadenopatia. Possono verificarsi infezioni locali o sistemiche (ad esempio polmonite, infezioni da stafilococco aureo, candidosi), ma sembrano essere dovute alla perdita delle barriere cutanee e intestinali, alle terapie immunosoppressive e alla cattiva alimentazione piuttosto che a un’immunodeficienza primaria. Sono descritti risultati neurologici tra cui neuropatia periferica, miopatia e ipotonica,

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