HSP70 (chiamata anche heat shock protein 70 o HSP72) ha una vasta gamma di funzioni diverse. È espressa in modo inducibile, mentre Hsc70 (heat shock cognate 70) – che condivide un grado molto alto di omologia e funzione – non lo è. Hsc70 (chiamato anche HSP73) è costitutivamente espresso. Generalmente HSP70 è vista come una proteina prevalentemente anti-apoptotica. Interagisce con le vie intrinseche ed estrinseche dell’apoptosi in diverse giunzioni e inibisce la morte cellulare attraverso attività dipendenti dal chaperone e indipendenti. HSP70 protegge le cellule dalla citotossicità indotta da TNF, monociti, stress ossidativo, agenti chemioterapici, ceramide e radiazioni. Gli eventi apoptotici generati dall’ossido nitrico e dallo stress termico innescano la traslocazione di Bax dal citoplasma ai mitocondri, che viene inibita dall’iperespressione di HSP70. A valle del percorso, HSP70 inibisce anche la formazione di un complesso apoptosoma funzionale attraverso l’interazione diretta con Apaf-1. Previene gli eventi tardivi caspasi dipendenti come l’attivazione della fosfolipasi A2 citosolica e i cambiamenti nella morfologia nucleare; può anche proteggere le cellule dall’espressione forzata della caspasi-3. HSP70 può, indipendentemente dalla sua attività di chaperoning, inibire la morte cellulare mediata da JNK, sopprimendo la fosforilazione di JNK direttamente e/o attraverso la chinasi SEK a monte.

HSP70 e HSP90 sono state identificate per avere una funzione di trasportatore di peptidi. Sono state trovate coinvolte nella presentazione incrociata di peptidi derivati dal tumore sulle molecole MHC di classe I. Tuttavia, sono state riportate funzioni più diverse – il legame della HSP70 micobatterica al CD40 è stato trovato per mediare una segnalazione cellulare calcio-dipendente e il rilascio di chemochine CC, citochine pro-infiammatorie e ossido nitrico, mentre le HSP70 dei mammiferi sono state trovate per facilitare l’endocitosi mediata dal recettore.

HSP70 e HSP90 sono in grado di segnalare il pericolo alla cellula anche in assenza di peptidi immunogenici. Le cellule tumorali stesse sono state identificate come una fonte di HSP70 extracellulare, e dopo il trattamento con IFN-Hsc70 è stato osservato. Inoltre, le citochine pro-infiammatorie sono rilasciate dopo le interazioni di HSP70 senza peptidi con CD14 e TLR2/4 sulle cellule presentanti l’antigene. Il processo è avviato dalla traslocazione di NF-B nel nucleo. Il rilascio di citochine innesca la stimolazione del sistema immunitario innato.

HSP70 compete anche con il ligando CD40 per il legame alle cellule presentanti l’antigene. Inoltre le HSP70 sembrano essere coinvolte nella stimolazione della migrazione delle cellule dendritiche verso i linfonodi drenanti e nella maturazione di queste cellule. Esse mostrano un’up-regolazione di CD86, CD83 e CD40 dopo il contatto con HSP70 MHC classe II. Tuttavia, il ruolo delle HSP come proteine simili alle citochine sembra essere dovuto, almeno in parte, a livelli di contaminazione di LPS o lipoproteine batteriche nelle preparazioni di HSPs. È anche chiaro che molte HSPs possono legare LPS. La riduzione dei livelli di LPS riduce la capacità stimolatoria di HSP70s e HSP90s verso le cellule dendritiche.

Le cellule Natural Killer (NK) sono importanti cellule effettrici del sistema immunitario innato. HSP70 è stato identificato come un fattore di attivazione per le cellule NK con un’alta densità di superficie CD94. Dopo aver mappato l’interazione se è stato trovato che solo un peptide di 14-mer – T-K-D-N-N-L-L-G-R-F-E-L-S-G (TKD; AA450-463) dal dominio C-terminale era richiesto per l’immuno-stimolo. Quando incubato con citochine e HSP70 o il peptide TKD la densità della superficie cellulare dei recettori NK aumenta, compreso il CD94. Ulteriori studi di blocco hanno mostrato l’importanza del CD94 nell’interazione delle cellule NK con HSP70 sulle cellule tumorali. Lo screening di biopsie tumorali umane ha rivelato che HSP70 è spesso presente nelle membrane plasmatiche di colon, polmoni, pancreas, testa e collo e nelle loro metastasi. I campioni di tessuto tipici o normali sono risultati HSP70-negativi. È interessante notare che le densità della superficie cellulare (dai tessuti tumorali) di HSP70 possono essere ulteriormente aumentate dalla somministrazione di reagenti (come alchil-lisofosfolipidi interattivi alla membrana, farmaci citostatici, tra cui taxoidi e vincristina solfato, inibitori della cicloossigenasi (COX-1/2), acido acetilsalicilico, sensibilizzatori dell’insulina, o sottoponendo i campioni a ipertermia, radiazioni e terapia fotodinamica. Questa densità aumentata di HSP70 è correlata a una maggiore sensibilità alla morte cellulare mediata dalle cellule NK, suggerendo una capacità terapeutica basata sulle cellule NK ulteriormente aumentata dalla stimolazione con mezzi chimici o chimici.

È stato dimostrato che l’induzione di HSP70 è importante nella sopravvivenza neuronale dopo un colpo, che si correla con le osservazioni classiche dell’importanza delle HSP e del loro ruolo cardio-protezione. HSP70 è anche in grado di migliorare l’efficienza del trapianto di tessuti, e allevia le gravi implicazioni di malattie croniche come il diabete (studi risultanti che utilizzano induttori HSP70 come bimoclomol e BRX-220). Altre malattie neurologiche come l’Huntington, il Parkinson e l’Alzheimer o casi di traumi neurologici mostrano effetti benefici se è presente una sovraespressione di HSP70 (e HSP40). Gli induttori di HSP70 sono numerosi, e includono il cloruro stannoso (migliorando il tasso di successo dei trapianti di tessuto), l’acetone geranilico (protegge i neuroni contro l’ischemia cerebrale), il farmaco antiulcera carbenoxolone e probabilmente il più noto – l’aspirina, che aumenta la sintesi di HSP70.