Benjamin A. Weinberg, MD

Il trattamento delle vie molecolari come BRAF, HER2 e RAS è stato tipicamente riservato alle linee successive di terapia per i pazienti con cancro colorettale metastatico (mCRC). Benjamin A. Weinberg, MD, ha detto che gli agenti che mirano a questi percorsi non sono ancora pronti per l’impostazione iniziale, ma i dati da studi in corso suggeriscono che questi agenti possono eventualmente avere un ruolo da giocare nel trattamento di prima e seconda linea.

“Pensiamo molto a HER2 nel cancro al seno, ovviamente; inoltre, in altri tumori GI ci sono pazienti con tumori del colon e del retto che sono amplificati da HER2”, Weinberg, un assistente professore di medicina al Georgetown-Lombardi Comprehensive Cancer Center, ha detto a un pubblico alla conferenza 2019 di oncologia gastrointestinale. “Mentre facciamo lo screening per MSI-H, vogliamo anche conoscere il loro stato di RAS e BRAF in anticipo. Si può sostenere che anche conoscere lo stato HER2 è molto importante.”

In HERACLES, gli investigatori hanno arruolato 27 pazienti con mCRC HER2-positivo che era

refrattario allo standard di cura, tra cui cetuximab (Erbitux) o panitumumab (Vectibix), in uno studio di fase II in 4 centri medici in Italia. Questi pazienti sono stati assegnati al trastuzumab (Herceptin) per via endovenosa e al lapatinib (Tykerb) per via orale fino alla progressione della malattia.

Il tasso di risposta globale ad un follow-up mediano di 94 settimane era del 30%. Un paziente (4%) ha avuto una risposta completa (CR) e 7 (26%) hanno avuto risposte parziali (PRs).1

Questi risultati sono simili alle osservazioni di MyPathway, uno studio in corso, fase IIa, basket multiplo (NCT02091141). Nei risultati pubblicati su Lancet Oncology nell’aprile 2019, i pazienti con mCRC amplificatoHER2 sono stati assegnati a trastuzumab più pertuzumab (Perjeta). Un paziente (2%) ha avuto una CR e 17 (30%) hanno avuto PR per un ORR del 32% (95% CI, 20%-45%).2

La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) era di 2,9 mesi (95% CI, 1,4-5,3) con una sopravvivenza globale mediana (OS) di 11,5 mesi (95% CI, 7,7-non valutabile).

Questa combinazione è stata ulteriormente valutata nello studio CETIRI. Gli investigatori hanno separato i pazienti con mCRC di tipo RAS/BRAFwild in 2 coorti distinte. Nella coorte 1 (n = 98), i pazienti sono stati assegnati a trastuzumab/pertuzumab e gli investigatori hanno testato l’amplificazione diHER2 usando la doppia ibridazione in situ.3

La coorte 2 (n = 70), che comprendeva 16 pazienti con amplificazioneHER2 e 54 pazienti di controllo con amplificazioneHER2 che avevano ricevuto una precedente terapia anti-EGFR, è stata assegnata a ricevere cetuximab più irinotecan seguito da trastuzumab/pertuzumab dopo la progressione.

La PFS mediana nella coorte 1 ha favorito i pazienti non amplificati daHER2 (2,8 vs 8,1 mesi; HR, 7,05; 95% CI, 3,4-14,9;P<.001). Gli investigatori hanno convalidato questi risultati nella coorte 2, in cui la PFS mediana per i pazienti amplificati era di 2,8 mesi rispetto a 9,3 mesi per i non amplificati (HR, 10,66; 95% CI, 4,5-25,1;P<.001).

Le analisi multivariabili hanno confermato l’amplificazione diHER2 come un singolo predittore indipendente per una scarsa PFS sulla terapia anti-EGFR in entrambe le coorti 1 (HR, 6,48; 95% CI, 3.1-13.6;P<.001) e nella coorte 2 (HR, 10.1; 95% CI, 4.3-23.9;P<.001).

Terapie mirate a BRAF

“BRAF è B come cattivo”, ha detto Weinberg. “

In un’analisi aggiornata dei dati dallo studio TRIBE di fase III pubblicato nel 2015, gli investigatori hanno trovato che le mutazioni BRAF sono associate a esiti poveri in pazienti con mCRC non resecabile. Adulti di età compresa tra 18 e 70 anni sono stati assegnati a bevacizumab di prima linea (Avastin) più FOLFIRI (irinotecan, fluorouracile e acido folinico) o FOLFOXIRI (irinotecan, fluorouracile, acido folinico e oxaliplatino) e gli investigatori hanno valutato l’efficacia del trattamento in pazienti con mutazioni RASoBRAF.

L’OS mediana nel sottogruppo di tipoRASeBRAFwild era di 37,1 mesi (95% CI, 29,7-42,7) rispetto a 25.6 mesi (95% CI, 22,4-28,6) nel sottogruppoRASmutationpositive (HR, 1,49; 95% CI, 1,11-1,99) e 13,4 mesi (95% CI, 8,2-2411) nel sottogruppoBRAFmutationpositive (HR, 2,79; 95% CI, 1,75-4.46;P<.0001).&shy;&shy;4

Weinberg ha detto che i modelli prelinici hanno mostrato che c’era un effetto sinergico per aggiungere la chemioterapia citotossica mentre si bloccava EGFR a monte e BRAF a valle. Kopetz et al testato che il trattamento in SWOG S1406 trial.

Un totale di 109 pazienti con mCRC precedentemente trattatiBRAFV600mutated e estesoRASwild-tipo sono stati assegnati in modo casuale a irinotecan e cetuximab con (n = 49) o senza vemurafenib (Zelboraf; n = 50).5

La PFS mediana ha favorito il gruppo vemurafenib (4,3 vs 2,0 mesi; HR, 0,48; 95% CI, 0,31-0,75;P= .001). Lo stesso era vero per OS (9.6 vs 5.9 mesi; HR, 0.73; 95% CI, 0.45-1.17;P= .19).

“Questo cancro non è come il melanoma BRAFV600Epositivo, dove è possibile ottenere attività BRAF con la monoterapia. Qui è necessario combinare per colpire più punti sulla cascata”, ha detto Weinberg. “In PFS, c’era un miglioramento abbastanza significativo. Questi sono pazienti che hanno una prognosi abbastanza povera, che spesso non rispondono bene alla chemioterapia, o se lo fanno, è una risposta molto breve. Questo un raddoppio della PFS.”

Ha aggiunto che OS non era statisticamente significativo, ma c’era una tendenza verso il miglioramento nel braccio sperimentale.

Questi risultati hanno portato alla fase III open-label, internazionale, BEACON CRC trial di encorafenib (Braftovi), binimetinib (Mektovi) e cetuximab in pazienti con CRC mutante BRAF precedentemente trattati. Un totale di 665 pazienti con mCRC mutante BRAFV600 sono stati assegnati in modo casuale alla tripletta, encorafenib e cetuximab, o la scelta dello sperimentatore di irinotecan o FOLFIRI e cetuximab come braccio di controllo.

L’OS mediana è stata di 9,0 mesi nel braccio della tripletta rispetto a 5,4 mesi nel braccio standard di cura, con una riduzione del 48% del rischio di morte (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,70; 2-sidedP<.0001). Anche l’ORR ha favorito il braccio della tripletta, 26% contro 2% (P<.0001).6

Weinberg ha notato che la tripletta non contiene chemioterapia, evitando le relative tossicità.

Quando questi risultati sono stati presentati al Congresso mondiale 2019 sui tumori gastrointestinali, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, professore di medicina, Mayo Clinic, ha notato che la prognosi per questi pazienti è “orribile.”

“Questa è una trasformazione del modo in cui trattiamo questa malattia”, ha detto. “Questo è uno studio di trasformazione per un gruppo di pazienti che, in genere, non vede molto beneficio dalla chemioterapia e non vede alcun beneficio, zero, da inibitori EGFR e non abbiamo avuto un’opzione per loro.”

La combinazione di encorafenib e cetuximab ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo in ORR per blinded independent central review (BICR) al 20,4% contro 1,9% (P<.0001). Anche la OS mediana è stata migliorata con la doppietta rispetto al braccio di controllo a 8,4 mesi contro 5,4 mesi, rispettivamente (HR, 0,60; 95% CI, 0,45-0,79; P= .0003).

1. Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2016;17(6):738-746. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00150-9.
2. Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study.Lancet Oncol. 2019;20(4):518-530. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5.
3. Raghav K, Loree JM, Morris JS, et al. Validation of HER2 Amplification as a Predictive Biomarker for AntiEpidermal Growth Factor Receptor Antibody Therapy in Metastatic Colorectal Cancer.JCO Precis Oncol.2019;3:1-13. doi: 10.1200/PO.18.00226.
4. Cremolini C, Loupakis F, Antoniotti C, et al. FOLFOXIRI più bevacizumab versus FOLFIRI più bevacizumab come trattamento di prima linea dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico: sopravvivenza globale aggiornata e analisi di sottogruppi molecolari dello studio TRIBE in aperto, fase 3.Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-1315. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
5. Kopetz S, McDonough SL, Lenz HR, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406).J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 3505). doi: 10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3505.
6. Kopetz S, Grothey A, van Cutsem E, et al. BEACON CRC: a randomized, 3-arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E. Presentato a: 2019 World Congress on Gastrointestinal Cancers; 3-6 luglio 2019; Barcellona, Spagna. Abstract LBA-006.