La prevalenza della PCOS nella popolazione e nelle famiglie varia a seconda dei criteri diagnostici utilizzati. Ogni articolo deve essere interpretato all’interno di quel quadro (cioè i limiti della definizione utilizzata), e i risultati basati su un insieme di criteri non possono essere trasferiti a priori a un insieme di famiglie o a una popolazione definita sulla base di altri criteri. La maggior parte dei criteri utilizzati per diagnosticare la sindrome sono tratti continui come l’estensione dell’irsutismo, i livelli di androgeni circolanti, l’estensione dell’irregolarità mestruale e anche la morfologia dell’ovaio. Alcune definizioni si basano sul confronto con una popolazione “normale”, ma così come ci sono molte definizioni di PCOS, ci sono anche molte definizioni di normale usate per le donne di controllo. Alcuni criteri hanno un cutoff più arbitrario per assegnare lo stato anormale. Per esempio, qual è il numero assoluto di piccoli follicoli subcapsulari che sono necessari per avere ovaie policistiche? Questo è visto come un tratto nominale, ma molto probabilmente rappresenta un tratto continuo. Quale valore assoluto su una valutazione dell’irsutismo di Ferriman-Galway si qualifica come irsuto – è un punteggio di 6 o 8 o 10? Anche la designazione dell’irregolarità mestruale, che consideriamo la conditio sine qua non della sindrome (o almeno delle sue sottostanti sequele metaboliche) è soggetta allo stesso scrutinio. Una donna con otto mestruazioni all’anno non si qualifica come candidata per una diagnosi di PCOS? E una con 36 episodi?

È nel contesto della definizione che questi studi di epidemiologia genetica devono essere interpretati. La migliore evidenza per la distribuzione nella popolazione di uno dei criteri frequentemente usati per la PCOS è quella delle ovaie policistiche. Le ovaie policistiche sono definite all’ecografia secondo i criteri frequentemente citati di Adams e soci,2 che includono la presenza di 8 o più cisti follicolari periferiche di 10 mm o meno con aumento dello stroma ovarico centrale. Quando Polson e colleghi3 hanno esaminato un ampio gruppo di volontari della popolazione generale in Inghilterra, hanno scoperto che il 22% di 257 donne aveva ovaie policistiche all’esame ecografico; tuttavia, un terzo di queste aveva cicli mestruali regolari. Una simile prevalenza di morfologia ovarica policistica rilevata con gli ultrasuoni è stata riscontrata in una popolazione neozelandese.4 Altri studi hanno confermato che circa il 25% delle donne normali, che vanno in bicicletta, hanno ovaie policistiche all’esame ecografico.5 Quando un sottogruppo di donne con ovaie policistiche è stato valutato endocrinologicamente, meno della metà aveva un livello di testosterone anormalmente elevato.6 Tuttavia, quando i criteri per la diagnosi della sindrome endocrina sono stati ampliati per includere i sintomi (mestruazioni irregolari e/o irsutismo) o un’anomalia biochimica (livello elevato di testosterone e/o LH), alla fine il 92% di queste donne con ovaie policistiche aveva un’altra anomalia. Naturalmente, si è tentati di postulare quale percentuale di donne con ovaie normali all’ecografia avrebbe anche una di queste anomalie. Le ovaie policistiche non indicano necessariamente la presenza della sindrome endocrina.

La prevalenza dei disturbi mestruali tra le donne statunitensi in età riproduttiva è stata riportata a 53 su 1.000 donne, secondo i dati del National Health Interview Survey.7 Questa era la condizione ginecologica più comune riportata e rappresentava più del 50% di tutti i disturbi ginecologici. Questi includevano donne fino a 50 anni (molte delle quali possono essere in menopausa o hanno sperimentato un miglioramento dei loro disturbi mestruali con l’età) ed escludevano le donne con meno di 18 anni (si pensa che la PCOS si presenti con disturbi mestruali perimenarchici), quindi può tendere a sottostimare la prevalenza dei disturbi mestruali tra quelle che noi chiamiamo donne in età riproduttiva. Nella nostra esperienza, fino all’80% delle donne reclutate sulla base dell’oligomenorrea (6 o meno mestruazioni all’anno) hanno la PCOS. È più difficile determinare la gamma di valori normali di testosterone nella popolazione femminile; questo dipende molto dal tipo di test utilizzato così come la fonte dei controlli normali.

Quindi, è difficile da questi dati diversi prevedere quale percentuale della popolazione femminile può avere la sindrome endocrina completa di PCOS. Estrapolando dai dati di prevalenza dei disturbi mestruali e dai dati sulla morfologia ovarica, abbiamo stimato che dal 5% al 10% della popolazione femminile può essere affetta.

Studi etnici

Anche se non abbiamo le conoscenze basate sulla popolazione per definire la prevalenza di molti dei criteri della PCOS, ci sono stati molteplici rapporti di casi o serie che suggeriscono che esiste nella maggior parte dei principali gruppi etnici, sebbene il fenotipo vari a seconda dell’etnia. Aono e collaboratori8 hanno identificato un gruppo di 11 donne giapponesi con ovaie policistiche identificate in laparoscopia o laparotomia che avevano un livello medio di testosterone e un rapporto LH/FSH significativamente elevati rispetto ai controlli etnici. Le pazienti con ovaie policistiche avevano una risposta esagerata della secrezione di LH sia ad un’infusione di ormone di rilascio delle gonadotropine che ad un’infusione di estrogeni coniugati nella stessa misura che era stata precedentemente riportata in pazienti PCOS di gruppi americani ed europei.

Carmina e soci9 hanno studiato una coorte di 75 pazienti con anovulazione cronica iperandrogenica composta da 25 giapponesi, 25 italiane e 25 ispanoamericane rispetto ai controlli etnici. Le partecipanti sono state caratterizzate sulla base della storia, dell’esame fisico, dell’aspetto ultrasonico delle ovaie, dei livelli di gonadotropine e steroidi sessuali e della sensibilità all’insulina. Le donne giapponesi erano meno obese e non erano irsute rispetto agli altri gruppi etnici. Tutti i gruppi avevano livelli di testosterone e LH simili e una simile incidenza di ovaie policistiche all’ecografia. Gli androgeni surrenali erano elevati in un numero comparabile di pazienti e in misura simile. La resistenza all’insulina, misurata da una costante di dissociazione di un test di tolleranza all’insulina, era significativamente elevata ma simile in tutti i gruppi. Questi dati suggeriscono che l’etnia può giocare un ruolo significativo nel fenotipo della sindrome.

Studi familiari

Studi precedenti di famiglie di donne PCOS hanno trovato un’alta incidenza di parenti affetti. Quasi tutti hanno suggerito una modalità di eredità dominante. Al valore nominale, questo suggerirebbe una semplice malattia genetica, facilmente riconducibile all’analisi di linkage data una forma mendeliana di eredità. Tuttavia, questi studi hanno utilizzato vari criteri per identificare i probandi con la sindrome, così come incompleto o superficiale caratterizzando altri membri della famiglia. Inoltre, nessuno studio è stato esente dal bias di accertamento citato sopra, che tende a studiare le famiglie con più femmine affette. Molti degli studi soffrono anche di un bias informativo nel tentativo di determinare le caratteristiche riproduttive in persone che non sono in età riproduttiva. Per esempio, come si fa ad assegnare lo stato di affetto ad una madre in postmenopausa (o castrata chirurgicamente) di un probando con PCOS sul suo ricordo della sua storia mestruale o dello stato iperandrogenico? Cosa fare con una sorella che è premenarca? E, naturalmente, tutti questi studi sollevano la questione del fenotipo maschile, se questo esiste. La tabella 1 riassume la modalità di ereditarietà suggerita. La tabella 2 dà la percentuale di sorelle e madri affette. Il fenotipo maschile proposto è mostrato nella Tabella 3.

TABELLA 1. Riassunto dei criteri diagnostici per la banda in studi familiari di PCOS e modalità proposta sull’eredità

PCOS, sindrome dell’ovaio policistico; CAH, iperplasia surrenale congenita; SHBG, sex hormone binding globulin.

TABELLA 2. Riassunto dei parenti di sesso femminile colpiti dal tratto in famiglie di probandi con PCOS

PCOS, sindrome dell’ovaio policistico.

TABELLA 3. Fenotipi maschili proposti in studi familiari di PCOS

PCOS, sindrome dell’ovaio policistico.

Cooper e Clayton,10 nel primo studio più ampio sulla PCOS familiare, hanno cercato di identificare e caratterizzare altri membri della famiglia di donne bianche affette. Le pazienti affette sono state tutte identificate per avere la “sindrome di Stein-Leventhal” con anomalie sia cliniche che biochimiche implicite, anche se le manifestazioni esatte non sono state identificate. Tutti i probandi, comunque, avevano ovaie diagnosticate come policistiche, sulla base di una resezione a cuneo o di una culdoscopia. Sono state studiate solo le parenti di primo grado dei probandi identificati e sono state confrontate con un gruppo di controllo. Una storia di oligomenorrea era più comune nelle madri e nelle sorelle di pazienti PCOS rispetto ai controlli. Anche se i parenti maschi non sono stati specificamente studiati, un questionario ha rivelato che i parenti maschi sono stati notati per avere una maggiore “pilosità”. Questa è stata una delle prime deduzioni pubblicate che anche i maschi potevano essere colpiti. Il meccanismo proposto per l’eredità era autosomico dominante con penetranza ridotta.

Givens e soci dell’Università del Tennessee a Memphis11,12,13 hanno riferito di molteplici parentele che mostrano membri affetti in diverse generazioni. L’etnia non è specificata per ogni famiglia, ma il più grande pedigree studiato è stato identificato sulla base di una femmina “nera”. I criteri diagnostici erano irsutismo e oligomenorrea con ovaie ingrossate. Alcuni membri del pedigree sono stati studiati in modo molto dettagliato. I controlli non sono stati utilizzati come in altri studi. Questi studi sono stati i primi a rivelare alcune delle gravi sequele metaboliche che possono accompagnare la sindrome (ad esempio, diabete mellito, insulino-resistenza, anomalie lipidiche, ipertensione e arteriosclerosi). Lo studio di questi pedigree ha anche sottolineato la variabilità del fenotipo nella PCOS, anche all’interno della stessa parentela.

Alcuni maschi sono stati anche studiati più da vicino per la prima volta. In una razza, c’erano diversi maschi con oligospermia e uno con la sindrome di Klinefelter (47,XXY).14 In alcuni maschi sono stati scoperti livelli elevati di LH. I ricercatori hanno concluso che c’è una secrezione anormale di gonadotropine e la funzione testicolare in alcuni membri maschi della famiglia.

Quando i ricercatori hanno classificato i membri della famiglia femminile sulla base di irsutismo e oligomenorrea, hanno trovato un’alta percentuale di femmine colpite attraverso la trasmissione materna e paterna, anche se la trasmissione paterna sembrava più forte. Questo suggerirebbe l’eredità in un modo dominante X-linked, anche se in pubblicazioni successive è stato sottolineato un probabile modo dominante di eredità.

Ferriman e Purdie15 riferito su un gruppo più grande di 700 pazienti irsute con o senza oligomenorrea. Il gruppo colpito è stato classificato sulla base dell’irsutismo e delle ovaie ingrossate (documentate da una tecnica obsoleta di contrasto dell’aria nota come ginecografia). Una prevalenza significativamente più alta di irsutismo, oligomenorrea e infertilità è stata notata tra i parenti di primo grado delle donne irsute rispetto alle donne non irsute o di controllo. Anche notato in questo studio, sulla base di un questionario, è stata una maggiore incidenza di calvizie tra i parenti maschi di un sottogruppo di pazienti donne irsute. I pazienti e i membri della famiglia colpiti non sono stati caratterizzati sistematicamente né clinicamente né endocrinologicamente. Gli autori hanno concluso che la modalità di ereditarietà era una “forma dominante modificata di ereditarietà”.

Studi più recenti dall’Europa si sono concentrati sulle ovaie policistiche identificate dagli ultrasuoni per caratterizzare la PCOS. Hague e colleghi16 hanno utilizzato l’ecografia ad alta risoluzione per identificare le ovaie policistiche in donne che si presentavano in una clinica di endocrinologia riproduttiva lamentando disturbi mestruali, fenomeni iperandrogenici, obesità e infertilità. Le parenti di primo grado di sesso femminile sono state quindi sottoposte a un esame ecografico delle ovaie. I maschi non sono stati studiati e l’etnia non è stata dichiarata. L’aspetto ultrasonico delle ovaie è stato considerato un marcatore diagnostico più sensibile dei sintomi o dei marcatori biochimici. I rapporti di segregazione erano superiori a quelli attesi in un’eredità mendeliana autosomica dominante.

Lunde e collaboratori17 hanno studiato un gruppo di 132 donne norvegesi che erano state identificate sulla base di una resezione del cuneo ovarico rispetto a un gruppo di controllo. I criteri per l’inclusione come probandi includevano “ovaie multicistiche” e due o più dei seguenti sintomi: irregolarità mestruali, irsutismo, infertilità e obesità. I risultati sono stati coerenti con lo studio precedente di Ferriman e Purdie. I parenti di primo grado delle pazienti PCOS avevano una percentuale significativamente più alta di sintomi legati all’ovaio policistico (irsutismo, irregolarità mestruale e infertilità) rispetto ai controlli; i parenti di primo grado dei pazienti PCOS avevano più probabilità di avere calvizie precoce o eccessiva pelosità rispetto ai controlli. Non è stata accertata una chiara modalità di ereditarietà, anche se gli autori hanno considerato i risultati coerenti con una modalità di ereditarietà autosomica dominante per un gran numero di famiglie.

Un rapporto di Carey e colleghi6 in cui i probandi affetti e i membri della famiglia sono stati caratterizzati più completamente ha suggerito un singolo gene con un modello autosomico dominante di trasmissione come causa di ovaie policistiche. I probandi sono stati identificati sulla base della morfologia ovarica all’ecografia, secondo i criteri esaminati sopra. I probandi e i membri della famiglia, compresi alcuni maschi, sono stati sottoposti a una valutazione più ampia, che consisteva nella storia, nella misurazione degli indici fisici e dell’irsutismo, nella misurazione degli androgeni sierici e di altri steroidi, compresi il progesterone 17-OH, le gonadotropine e la prolattina, nella valutazione della resistenza all’insulina mediante un test di tolleranza orale al glucosio nelle pazienti obese e nella visualizzazione ultrasonica delle ovaie policistiche nelle donne. Quattordici famiglie sono state identificate, anche se le informazioni erano disponibili solo su 10 famiglie (di varie etnie) per eseguire l’analisi di segregazione classica. Lo stato di affetto è stato assegnato nei parenti di primo grado sulla base di un esame ecografico coerente con ovaie policistiche, e nella famiglia estesa in alcuni casi sulla base di una storia positiva suggestiva di PCOS. I parenti di primo grado di sesso femminile sono risultati avere una probabilità del 51% di essere affetti. La calvizie prematura è risultata essere un fenotipo accurato per i portatori maschi. Se la calvizie maschile è accettata come fenotipo maschile, la segregazione è coerente con l’eredità autosomica dominante.

Continuando questa tendenza incoraggiante verso una più intensa fenotipizzazione delle famiglie di probandi PCOS, Norman e soci18 hanno riportato che le ovaie policistiche e la calvizie maschile sono comuni nei parenti di primo grado di sesso femminile e maschile, rispettivamente. Questo gruppo ha anche riferito che molti membri della famiglia erano affetti da iperinsulinemia e ipertrigliceridemia rispetto ai gruppi di controllo. Questo potrebbe infatti essere legato al fatto che uno dei criteri diagnostici per la PCOS nei probandi era la diminuzione dei livelli di globulina legante gli ormoni sessuali. Si pensa che la globulina legante gli ormoni sessuali sia regolata inversamente dai livelli di insulina circolanti,19 quindi questo fattore potrebbe aver selezionato l’iperinsulinemia nelle famiglie. Inoltre, questo studio ha esaminato solo un piccolo numero di famiglie (cinque).

Studi sui gemelli

Fino a poco tempo fa, c’era una relativa penuria di studi sui gemelli della PCOS. Alcuni casi hanno identificato serie di gemelli femmine affetti.20,21 Uno studio gemellare più ampio, condotto in Australia da Jahanfar e colleghi22 , ha riferito di gemelli, sia mono- che dizigoti, che sono stati studiati con l’ecografia e con parametri clinici e biochimici. L’etnia dei gemelli e dei controlli non è stata discussa. Da una popolazione iniziale di 500 gemelli femmina-femmina che sono stati contattati per partecipare, alla fine solo 34 coppie sono state analizzate. C’era anche un’incidenza insolitamente alta di ovaie policistiche all’ecografia, con il 50% della popolazione dello studio interessata. Questo studio ha notato un alto grado di discordanza tra i gemelli per le ovaie policistiche sugli ultrasuoni. Lo studio ha suggerito che la PCOS può avere un modello di eredità più complesso di quello autosomico dominante, forse X-linked o poligenico. Ha anche suggerito che i fattori ambientali possono giocare un ruolo significativo. Sembrava anche esserci una componente genetica significativa nel livello di insulina a digiuno, sostenendo ulteriormente la resistenza all’insulina come una potenziale caratteristica familiare.

Sommario

I criteri fenotipici incerti rendono difficile l’assegnazione dello stato di affetto, e diversi autori hanno usato criteri diversi. Molti studi si basano principalmente su criteri storici. La PCOS rimane una diagnosi di esclusione, e molti studi non sono riusciti ad escludere sistematicamente potenziali fenocopie. Pochi studi hanno caratterizzato completamente le sequele endocrinologiche e metaboliche di pedigree multipli. Il fenotipo maschile rimane incerto e incompletamente studiato, anche se il filo conduttore sembra essere qualche disturbo del metabolismo degli androgeni. Nonostante queste carenze, lo studio degli aggregati familiari ha costantemente suggerito che la modalità di eredità sembra essere dominante. Questo fatto, di per sé, tenderebbe ad escludere molte delle altre eziologie rare di iperandrogenismo, come le carenze degli enzimi steroidogenici, che sono autosomiche recessive.