Introduzione

Tutti gli organismi ospitano una varietà di geni che violano il presupposto della trasmissione equa, aumentando invece egoisticamente la loro frequenza nelle generazioni successive (chiamata drive) ad un costo per il genoma nel suo complesso. Tali geni egoisti possono costituire una parte sostanziale del genoma e mostrano una serie di strategie per aumentare la loro diffusione. Alcune unità geniche sono distorsori di trasmissione che mirano alla gametogenesi per garantire che siano sovrarappresentati nelle uova o negli spermatozoi dopo la meiosi, con conseguente distorsione effettiva della trasmissione. Tali driver meiotici sono stati descritti per la prima volta quasi un secolo fa e sono stati caratterizzati in piante, insetti e mammiferi. Possono essere autosomici (ad esempio l’aplotipo t nei topi domestici Mus musculus, che viene trasmesso dai maschi fino al 100% della prole) o legati a uno dei cromosomi sessuali con conseguente distorsione del rapporto sessuale (ad esempio SR nelle mosche, causando fino al 100% delle figlie). Recentemente sono state sviluppate unità genetiche sintetiche che producono risultati simili, trasmettendosi a quasi tutta la prole. Se i sistemi di gene drive sintetici possono essere costruiti e inseriti nelle popolazioni di parassiti, potrebbero essere in grado di diffondersi rapidamente, potenzialmente interrompendo la funzione di un gene vitale che porta all’estinzione della popolazione o convertendo l’intera popolazione ai maschi. In alternativa, il gene drive potrebbe portare con sé un pacchetto di geni, finalizzato a modificare permanentemente la popolazione bersaglio. Le possibili modifiche includono rendere le zanzare incapaci di trasmettere la malaria o aumentare la loro vulnerabilità ai pesticidi.

Il potenziale di sfruttare i sistemi di azionamento genico nel controllo dei principali parassiti è stato accolto sia con entusiasmo che con scetticismo. Questo approccio è stato lodato come un meccanismo rivoluzionario ed efficiente per controllare le malattie trasmesse dagli insetti e i parassiti delle colture, essendo altamente mirato e potenzialmente molto più economico dei metodi convenzionali come i pesticidi. Tuttavia, ci sono una serie di barriere, sia tecniche che etiche, per implementare questa tecnica nelle popolazioni selvatiche. Abbiamo urgente bisogno di capire come i sistemi di azionamento naturale si diffondono attraverso le popolazioni se vogliamo prevedere i risultati del rilascio di azionamento sintetico. Una barriera chiave è il rischio che le popolazioni bersaglio evolvano rapidamente una capacità di sopprimere il sistema di propulsione, rendendolo inefficace, come si è visto nei sistemi di propulsione naturale. Quindi, quanto sappiamo attualmente sulle dinamiche dei driver genici?

Scopo del numero speciale

Questo numero speciale comprende 14 contributi, che coprono una vasta gamma di aspetti dei driver genici naturali e sintetici in una serie di specie animali e vegetali. Li presentiamo e li discutiamo di seguito raggruppati in tre grandi argomenti: (i) sistemi di azionamento sintetici, (ii) sistemi di azionamento naturali, e (iii) successo dell’implementazione e considerazioni etiche più ampie degli azionamenti genici.

(a) Sistemi di azionamento sintetici

La caratteristica speciale inizia con due recensioni. La prima, Ritchie & Staunton , riflette sulle lezioni da imparare da 20 anni di coinvolgimento nel programma più avanzato di intervento di gene drive: l’uso dell’endosimbionte Wolbachia per sopprimere la trasmissione del virus da parte delle zanzare. Discutono la storia del controllo delle zanzare, dai pesticidi, attraverso i nemici naturali e il rilascio di maschi sterili, e i limiti di questi approcci che hanno portato all’urgente necessità di soluzioni più efficaci. Poi discutono la scoperta di un ceppo del parassita intracellulare Wolbachia, che quando viene inserito nelle zanzare Aedes aegypti riduce la trasmissione della dengue all’uomo. Questo ceppo di Wolbachia si diffonde nelle popolazioni di zanzare per incompatibilità citoplasmatica: le uova delle femmine non infette non possono essere fecondate in accoppiamenti con maschi infetti da Wolbachia, ma le uova delle femmine infette possono essere fecondate da maschi infetti e non infetti, dando alle femmine infette un vantaggio di fitness. Dal rilascio di queste zanzare a Cairns, in Australia, la città è stata libera dalla dengue, rendendo questo l’intervento di gene drive di maggior successo fino ad oggi.

La seconda revisione, di Barrett et al. si concentra sul gene drive nelle piante; un’area dove è stato fatto relativamente poco lavoro di gene drive. Riassumono molte delle opportunità e delle domande chiave, e discutono le strategie per usare l’azionamento genico sintetico per migliorare il controllo delle erbacce. Un approccio chiave è la soppressione diretta della popolazione uccidendo le specie di piante bersaglio. Tuttavia, suggeriscono che un approccio più utile può essere la modifica, rendendo le specie infestanti più vulnerabili alle tecniche di controllo tradizionali come i pesticidi. Per gli usi agricoli, questo ha un enorme potenziale, in quanto limita l’effetto di uccisione del driver alle popolazioni bersaglio dei pesticidi, riducendo radicalmente qualsiasi impatto del driver sulle popolazioni non bersaglio. Un altro uso interessante è quello di migliorare la sopravvivenza delle specie vegetali in pericolo guidando specifici geni utili, come la tolleranza alla siccità, nelle popolazioni vulnerabili. In particolare, la recensione evidenzia la questione del seed-banking, la persistenza a lungo termine dei semi nel suolo. Barrett et al. mostrano che la banca dei semi può rallentare la diffusione del gene drive agendo come un serbatoio di semi wild-type. Questo problema è in gran parte unico per le piante, anche se potrebbe forse essere applicabile agli animali con fasi criptobiotiche, come i tardigradi, i nematodi e i rotiferi.

Beaghton et al. si concentrano sul drive di conversione genica, che è diventato relativamente facile da costruire grazie all’avvento di CRISPR/Cas9. Questo tipo di azionamento usa una nucleasi sintetica che si copia su cromosomi omologhi, permettendo una rapida diffusione attraverso le popolazioni. Se il drive interrompe un gene chiave legato alla fertilità, la sua diffusione potrebbe ridurre radicalmente la produttività della popolazione. Questo articolo si concentra sulla questione della resistenza non funzionale ai geni bersaglio. La modellazione e gli esperimenti pratici (ad esempio Oberhofer et al. ) hanno scoperto che il gene bersaglio può evolvere rapidamente fino a diventare irriconoscibile per il driver, impedendo la conversione genica e permettendo a questo allele resistente di mantenere versioni funzionali del gene bersaglio nella popolazione. Tuttavia, una questione non apprezzata è che le mutazioni possono anche creare alleli bersaglio irriconoscibili senza mantenere la funzione nel gene bersaglio. In precedenza, questa possibilità è stata ampiamente trascurata, poiché gli alleli resistenti non funzionali portano comunque i geni nella popolazione ad essere sempre più danneggiati. Tuttavia, qui Beaghton et al. sottolineano che c’è tipicamente un costo per il meccanismo di guida. Gli alleli resistenti non funzionali non sopportano il costo del drive e sono immuni alla conversione genica, quindi possono potenzialmente diffondersi attraverso le popolazioni che contengono il drive, riducendo la diffusione del driver. Questa è una grande illustrazione di quanto sia importante che la modellazione e il lavoro empirico si informino a vicenda durante la progettazione e l’uso di un’unità sintetica.

Il prossimo articolo, di Holman, modella anche un’area interessante ma inesplorata dell’unità genica, il potenziale uso di driver meiotici sintetici in specie con sistemi di determinazione del sesso ZW. In organismi ZW come le farfalle e gli uccelli, le femmine hanno i cromosomi sessuali eterozigoti. Il modello suggerisce che i driver del cromosoma Z W, i cui portatori femminili producono solo figli, dovrebbero diffondersi estremamente rapidamente se l’evoluzione della resistenza può essere evitata. Questo modello è un importante passo avanti nello sviluppo di azionamenti genici per specie di parassiti ZW inesplorate, compresi i trematodi che causano la schistosomiasi, e gravi parassiti agricoli lepidotteri.

C’è anche un reale interesse nell’uso di azionamenti genici sintetici come misura di conservazione per controllare specie invasive come ratti e topi che hanno causato un grave declino a molte popolazioni di uccelli, mammiferi e lucertole endemiche vulnerabili. Godwin et al. esaminano le possibilità di usare i drive genici per controllare le popolazioni di roditori nocivi. Prendono in considerazione i proposti sistemi di guida basati su CRISPR (che non sono ancora stati fatti per funzionare in modo robusto nei topi) e anche la modifica di un antico sistema di guida del topo domestico diffuso, l’aplotipo t, in un driver del rapporto sessuale. Un vantaggio della cooptazione di un antico sistema di trasmissione, in cui non sono stati trovati soppressori, è che la rapida evoluzione della resistenza può essere meno di un problema. Manser et al. esplorano ulteriormente questo driver sintetico basato sull’aplotipo t, che è in sviluppo. L’aplotipo t è un driver spermicida autosomico che manipola lo sperma, in modo che quasi tutta la prole di un maschio eterozigote erediti l’aplotipo t. Il progetto t-Sry mira a prendere il gene chiave della determinazione del sesso nei mammiferi, Sry, dal cromosoma Y del topo e inserirlo nell’aplotipo t sul cromosoma 17, creando così ‘t-Sry’, un gene autosomico che trasforma tutti gli individui che lo ereditano in maschi. L’idea è quella di introdurre t-Sry nelle popolazioni di parassiti di topi insulari, trasformando così l’intera popolazione maschile ed eliminandola del tutto . Manser et al. esplorano le dinamiche di popolazione del sistema t-Sry. Essi modellano l’introduzione di t-Sry in isole dove le femmine di topo hanno tassi variabili di poliandria (accoppiamento multiplo). Poiché l’aplotipo t danneggia lo sperma, i portatori hanno scarso successo quando le femmine con cui si accoppiano si accoppiano anche con maschi wild-type con sperma non danneggiato. I modelli di Manser suggeriscono che le popolazioni con alti tassi di poliandria renderanno più difficile la diffusione di t-Sry, richiedendo un maggiore sforzo di rilascio. Poiché la poliandria è diffusa in natura, questi risultati possono essere rilevanti anche per altri sistemi di guida che riducono la competitività dello sperma maschile.

Godwin et al. evidenziano ulteriormente alcune sfide chiave biologiche, normative e di sicurezza per l’utilizzo dei gene drive nei topi. La biologia, l’ecologia e il comportamento delle popolazioni di roditori dell’isola di destinazione rimangono poco compresi. Almeno altrettanto importante, essi seguono Ritchie & Staunton e George et al. nel sottolineare quanto sia cruciale che i quadri normativi stiano al passo con il ritmo della ricerca sui gene drive, e quanto sia vitale assicurare che le comunità e le parti interessate siano consultate, informate e abbiano un ruolo importante in qualsiasi decisione sullo spiegamento dei drive.

(b) Sistemi di drive naturali

Capire come i sistemi di drive sintetici possano diffondersi in natura, prima di qualsiasi rilascio, è fondamentale per valutare rischi e benefici dei driver sintetici. Fortunatamente, lo studio dei sistemi di propulsione naturale nel corso dell’ultimo secolo ha fornito notevoli intuizioni teoriche ed empiriche su come funzionano i propulsori e come si diffondono. Fino a poco tempo fa, ci mancavano dati sufficienti sui costi di fitness dei driver naturali per realizzare modelli sulla loro diffusione in natura che corrispondano bene alle frequenze dei driver osservate nelle popolazioni selvatiche.

In questa Special Feature, quattro studi riportano i costi di fitness associati ai driver meiotici maschili. Questi driver agiscono durante lo sviluppo degli spermatozoi per eliminare la loro concorrenza, cioè gli spermatozoi non-driver, che promuovono la loro stessa trasmissione. Finnegan et al. , Larner et al. , Dyer & Hall e Lea & Unckless ha misurato i costi di fitness nei maschi e nelle femmine associati al loro driver meiotico specie-specifico, nelle mosche dagli occhi di pietra Teleopsis dalmanni, nella mosca della frutta Drosophila pseudoobscura, in Drosophila recens e in Drosophila melanogaster, Drosophila affinis e Drosophila neotestacea, rispettivamente. Questi costi di fitness sono evidenti come una ridotta vitalità uovo-adulto, una ridotta produzione di prole nelle femmine e un ridotto successo nella competizione spermatica. I costi di fitness sono, tuttavia, tratti-specifici. Lea & Unckless non ha trovato alcuna funzione immunitaria ridotta associata alla spinta meiotica maschile, e Dyer & Hall non ha trovato effetti sulle preferenze di accoppiamento femminile o sulla longevità. Larner et al. e Dyer & Hall hanno poi utilizzato i costi di fitness quantificati per parametrizzare i modelli genetici di popolazione per prevedere le frequenze di equilibrio in natura. Queste frequenze previste si sono avvicinate alle frequenze osservate. Questo è un passo importante nella comprensione delle dinamiche dei sistemi di azionamento naturali, e mentre i dettagli varieranno tra i sistemi, collettivamente questi studi ampliano l’apprezzamento dei potenziali costi di fitness in natura. I sistemi di azionamento indagati in questi quattro studi si trovano all’interno di grandi riarrangiamenti cromosomici che impediscono alla ricombinazione di rompere gli elementi critici di azionamento. Rimane sconosciuto fino a che punto questi costi di fitness sorgono solo come conseguenza della ricombinazione ridotta, che permette l’accumulo di mutazioni dannose o sono effetti pleiotropici dei driver stessi.

I costi di fitness selezionano anche l’evoluzione dei soppressori genetici del drive. I soppressori sono presenti nella maggior parte dei sistemi di azionamento di Drosophila, ma non in D. pseudoobscura. Price et al. considerano perché questo potrebbe essere. Le frequenze di azionamento basse e stabili osservate in natura possono essere spiegate dai costi di fitness derivanti dall’effetto combinato della scarsa capacità competitiva dello sperma dei maschi SR e dei costi per le femmine SR omozigoti. Tuttavia, questi costi di fitness che incidono sulla dinamica del driver implicano ancora che l’evoluzione della soppressione del drive sarebbe vantaggiosa. L’assenza di soppressori è quindi sconcertante. Questo sistema di azionamento di Drosophila ha persistito in natura per almeno centinaia di migliaia di anni, portando Price et al. a chiedersi se i sistemi di azionamento antichi potrebbero essere evolutivamente distinti da quelli più giovani. Scoprire i meccanismi alla base di questo sistema di azionamento aiuterebbe a chiarire se ci sono particolari vincoli genetici che rendono l’evoluzione della soppressione meno probabile, e se sono comuni ad altri sistemi antichi che inoltre non hanno evoluto la soppressione genetica.

Quindi, una comprensione dell’architettura genetica dei sistemi di azionamento naturali è importante per capire i loro effetti e come si sono evoluti i driver, ma può anche aiutare a informare la progettazione di driver sintetici. I sistemi di azionamento delle endonucleasi di homing sono stati descritti nel lievito e nei batteri, ispirando in seguito i sistemi di azionamento sintetici delle endonucleasi di homing. Il driver sintetico Medea sviluppato per il parassita delle colture Drosophila suzukii ha preso ispirazione dal sistema di azionamento naturale con lo stesso nome, conosciuto dai coleotteri della farina Tribolium. Lo sviluppo di trituratori sintetici del cromosoma X nelle zanzare è preceduto dalla scoperta nelle zanzare di un trituratore naturale del cromosoma X, e il distorsore sintetico del rapporto sessuale sviluppato nei topi domestici è direttamente basato sulla modifica dell’aplotipo t. Courret et al. esaminano le origini e i meccanismi dei 19 driver conosciuti in Drosophila, mostrando che quasi tutti i sistemi ben caratterizzati si evolvono da duplicazioni di geni e coinvolgono la regolazione dell’eterocromatina, piccoli RNA e/o vie di trasporto nucleare. Scoprire come funzionano questi sistemi è reso difficile dalla loro associazione con inversioni, eterocromatina e interazioni epistatiche.

Gli studi di espressione genica possono aiutare a identificare cosa fanno gli elementi dei sistemi di azionamento. In Lindholm et al. viene analizzato il trascrittoma dell’aplotipo t del topo domestico. Portare una copia dell’aplotipo t ha alterato principalmente l’espressione nel testicolo dei geni della spermatogenesi, sia dei geni che mappano all’aplotipo t ma anche in un numero maggiore di geni nel resto del genoma. Se questi effetti di regolazione transgenica siano ottenuti da fattori di trascrizione, RNA non codificante, modifica della cromatina o altri processi è attualmente sconosciuto. Altri tessuti hanno mostrato meno differenze, e queste erano principalmente localizzate all’aplotipo t. Questo studio indica un adattamento a scala fine del driver al resto del genoma o un ampio co-adattamento tra loro. Possiamo aspettarci che i driver sintetici si evolvano per mostrare modelli simili, dato un numero sufficiente di generazioni?

(c) Successo dell’implementazione e considerazioni etiche più ampie del gene drive

Si è discusso molto dei rischi e dei benefici dello sfruttamento dei gene drive come mezzo per regolare e sopprimere le popolazioni di parassiti e vettori in natura, in particolare le zanzare che trasmettono la malaria. Le unità geniche sono state proposte anche come un mezzo efficace e umano per regolare le specie invasive, per esempio, i roditori sulle isole (vedi anche Godwin et al.; Manser et al. in questo numero). I benefici potenziali sono impressionanti: un rischio ridotto di malattie trasmesse dagli insetti e una minore dipendenza dai pesticidi con tutti gli effetti collaterali dannosi associati (come il bioaccumulo nel cibo umano o l’avvelenamento della fauna selvatica non bersaglio). Inoltre, ci sono i costi crescenti dell’impiego di pesticidi a causa dell’inevitabile emergere della resistenza e il rischio continuo di diffusione della malattia da parte di vettori resistenti. Ci sono anche rischi sostanziali associati all’uso di unità genetiche sintetiche. Un rischio è la diffusione dei gene drive in popolazioni e specie non bersaglio. Nonostante la bassa probabilità di trasferimento di un gene drive tra le specie, l’Accademia Nazionale delle Scienze degli Stati Uniti (US) attualmente raccomanda che il rischio di trasferimento genico orizzontale dovrebbe essere valutato prima di considerare qualsiasi rilascio ambientale di un gene drive. Oltre ai rischi diretti delle unità genetiche che colpiscono le specie non bersaglio, è anche importante valutare le conseguenze più ampie che la rimozione o l’alterazione della popolazione o della specie bersaglio avrà sull’ecosistema più ampio.

Il dibattito che circonda questa tecnologia deriva in parte dalla conoscenza insufficiente dei driver genici naturali, per non parlare di quelli sintetici. Il consenso sembra essere che non è attualmente possibile valutare se i benefici superano i rischi, ma questo non dovrebbe significare che la ricerca e gli esperimenti che utilizzano il gene drive dovrebbero essere vietati. Per esempio, la raccomandazione della Royal Society alla Convenzione delle Nazioni Unite (ONU) sulla Diversità Biologica (CBD) è di evitare l’adozione di qualsiasi posizione che sosterrebbe una moratoria internazionale sulla ricerca di unità genetica, comprese le prove sperimentali sul campo, una posizione che è stata ripresa alla riunione della CBD delle Nazioni Unite nel novembre dello scorso anno. La moratoria è stata infine respinta. L’obiezione è sorta in parte perché se la ricerca sui gene drive fosse proibita, l’effetto a catena sarebbe dannoso perché, in effetti, precluderebbe qualsiasi dibattito pubblico più ampio prima di aver determinato il rischio potenziale e quindi valutato come potremmo utilizzare questa tecnologia in modo sicuro.

La moratoria è stata, tuttavia, riformulata per sottolineare la necessità di consultare le comunità locali e i gruppi indigeni che sono potenzialmente interessati prima che un potenziale rilascio sia considerato, facendo eco alle raccomandazioni di George et al. e Ritchie & Stanton in questo numero. In generale, ogni potenziale uso futuro dei drive genici dovrebbe essere preceduto da un dibattito pubblico sull’attrattiva relativa dell’uso dei drive genici rispetto alle soluzioni alternative. Molta importanza è stata data alla garanzia che la ricerca futura sia adeguatamente governata per includere una varietà di impatti sociali più ampi, oltre a considerare la biosicurezza e gli impatti ecologici e sanitari indesiderati. Tale approccio consultivo è sottolineato nel contributo di George et al. , che evidenziano anche le complessità che circondano le considerazioni etiche del rilascio di driver genetici ingegnerizzati in natura. L’importanza di assicurare una sufficiente fiducia pubblica e politica è sottolineata anche da Ritchie & Staunton , che sostiene che questo è fondamentale per garantire una più ampia adozione. Il successo di questo approccio è esemplificato dal lavoro svolto da Target Malaria (targetmalaria.org/who-we-are/), un consorzio di ricerca senza scopo di lucro che mira a sviluppare e condividere la tecnologia per il controllo della malaria. Il consorzio comprende scienziati, gruppi di lavoro, specialisti di valutazione del rischio ed esperti di regolamentazione dall’Africa, dal Nord America e dall’Europa, e include un comitato etico consultivo.

Ad oggi, a parte l’uso di endosimbionti naturali, come Wolbachia, per interrompere la trasmissione della malattia nelle zanzare, nessun gene drive sintetico è stato rilasciato in una popolazione selvatica. Il Dipartimento dell’Agricoltura degli Stati Uniti ha escluso le piante genomicamente modificate dalla supervisione regolamentare, quindi questo potrebbe cambiare. Il governo australiano ha anche recentemente deciso che non regolerà l’uso di tecniche di editing genetico che non introducono nuovo materiale genetico negli organismi, ma aumenterà i requisiti di monitoraggio degli esperimenti di gene drive. Al contrario, la Corte di giustizia dell’Unione europea ha stabilito che le colture geneticamente modificate dovrebbero essere trattate come organismi geneticamente modificati soggetti a una regolamentazione rigorosa. Chiaramente, non c’è un consenso globale.

L’uso di misure di controllo “biologiche” come l’endosimbionte Wolbachia che, quando introdotto nelle zanzare A. aegypti, sopprime la trasmissione dei virus dengue, Zika e chikungunya, ha già visto ampie prove sul campo in Australia e altrove. Il primo uso di successo della sterilità maschile indotta citoplasmaticamente per controllare le zanzare Culex è stato effettuato in Birmania più di 50 anni fa, e diversi grandi rilasci pilota di zanzare Aedes modificate da wMel sono attualmente in corso (World Mosquito Program: http://www.eliminatedengue.com/our-research/wolbachia). La loro diffusione di successo dipende da un forte sostegno comunitario e politico (ad esempio il successo del World Mosquito Program volto ad eliminare la dengue), in quanto senza di esso è probabile che falliscano, come nel caso di diversi esperimenti approvati privi di sostegno. È degno di nota che l’uso di agenti naturali, come Wolbachia (che può causare una sterilizzazione efficace inducendo l’incompatibilità citoplasmatica), sembra essere meno irto di preoccupazioni sulla loro sicurezza rispetto alle unità genetiche sintetiche. Tuttavia, le zanzare infettate da Wolbachia guidano efficacemente i geni nelle popolazioni e possono, quindi, essere viste come analoghe alle unità genetiche. È possibile che quanto più impariamo a sfruttare questi driver genici naturali, tanto più la nostra attuale apprensione per l’uso di driver sintetici si attenuerà?

Riservazioni conclusive e direzioni future

Dai singoli contributi in questo numero emergono una serie di conclusioni generali e promettenti vie per la ricerca futura. Di seguito, evidenziamo alcuni dei punti più significativi.

Dobbiamo considerare non solo gli aspetti tecnici ma anche quelli etici e sociali del gene drive sintetico. Come sostengono Ritchie & Staunton e George et al. il supporto delle comunità interessate dai rilasci di gene drive è fondamentale per il successo della loro implementazione. È assolutamente essenziale che qualsiasi rilascio futuro faccia grandi sforzi per spiegare tutti gli aspetti rilevanti del progetto e ottenere il sostegno degli stakeholder locali. Il furore sulle colture geneticamente modificate illustra quanto male possa andare un progetto se non gode della fiducia del pubblico. L’unico modo in cui queste tecnologie di propulsione genetica, potenzialmente in grado di salvare la vita, saranno praticamente utili è se iniziano bene, con progetti di successo che ottengono un sostanziale sostegno locale. Un approccio arrogante dall’alto rischia di rendere le tecnologie di azionamento genico politicamente tossiche, rendendole inutilizzabili per decenni. Questo sarebbe potenzialmente tragico per la salute umana, l’agricoltura e la conservazione. Tuttavia, ci sono storie di successo, quindi questo approccio consultivo può funzionare. E’ possibile che ci siano ampie lezioni da imparare dall’uso di successo dello sfruttamento di sistemi naturali come Wolbachia per ridurre la trasmissione di malattie nelle zanzare che possono essere implementate anche per lo spiegamento di unità sintetiche?

Comprendere i costi è fondamentale per prevedere le dinamiche dell’unità genetica. Ci sono stati grandi passi avanti nella quantificazione dei costi potenziali della propulsione genica nei sistemi naturali, come riportato in questa Special Feature. Tuttavia, i costi di fitness possono essere difficili da trovare: per esempio, la scoperta di Finnegan et al. di una ridotta vitalità associata a un’unità meiotica nelle mosche dagli occhi di pietra è arrivata dopo molteplici studi precedenti sui costi di fitness nella stessa specie. In particolare, abbiamo bisogno di documentare meglio il costo potenziale della pulsione in sistemi di pulsione naturali meno ben caratterizzati che coinvolgono specie non modello (cioè diverse dalle mosche e dai topi domestici). Inoltre non sappiamo se questi costi sono modificati nel tempo come sarebbe previsto da una risposta coevolutiva. Per esempio, il costo per le femmine di Drosophila simulans di ospitare il ceppo Riverside di Wolbachia è passato da un costo iniziale di fecondità del 15-20% a un vantaggio di fecondità del 10% dopo solo 20 anni di coevoluzione. Quantificare i costi di fitness del drive sia nei maschi che nelle femmine è vitale per prevedere accuratamente le dinamiche del drive nelle popolazioni naturali (ad esempio). I costi sottili dell’unità possono anche influenzare il successo delle unità sintetiche. Beaghton et al. studiano anche l’impatto transgenerazionale dei costi di fitness empiricamente dimostrati, che è stata una scoperta sorprendente nella ricerca sulle unità genetiche sintetiche. C’è chiaramente spazio sia per raffinare meglio i modelli predittivi esistenti che per accumulare più dati sui potenziali costi di fitness nei sistemi di azionamento sintetici per migliorare la nostra previsione delle dinamiche dei driver sintetici nelle popolazioni naturali.

Importanza relativa del bilanciamento tra costi e soppressione per il successo dell’azionamento genico. La chiave per il successo dell’implementazione dell’azionamento genico sintetico per il controllo della popolazione è la loro persistenza per un periodo di tempo sufficiente a raggiungere la riduzione (o l’eliminazione) della popolazione target. Quindi, ritardare la probabilità e la velocità dell’evoluzione della soppressione è un obiettivo essenziale. Tuttavia, la persistenza di molti sistemi naturali di azionamento genico sembra dipendere dalla forza della selezione di bilanciamento piuttosto che dall’evoluzione della soppressione. Attualmente, non sappiamo quali caratteristiche di un sistema di azionamento genico lo rendono più o meno probabile di essere modellato dalla selezione di bilanciamento rispetto alla soppressione. Inoltre non sappiamo se ci sono delle somiglianze tra i gene drive antichi in cui i soppressori non sono stati trovati (ad esempio il sex ratio drive in D. pseudoobscura, l’aplotipo t nei topi domestici e la persistenza a lungo termine dell’uccisione maschile indotta da Wolbachia in Drosophila innubila). In parte, questa mancanza di intuizione deriva dalla limitata conoscenza del gene (o dei geni) coinvolti nella pulsione, poiché i meccanismi non sono noti per molti sistemi. Tuttavia, proprio come per l’azionamento del rapporto sessuale (ad esempio D. simulans, ), ci sono esempi di sistemi di uccisione maschile che mostrano un flusso drammatico di invasione, soppressione, sostituzione e rinascita dell’uccisione attraverso le popolazioni (ad esempio le farfalle Hypolimnas bolina ). I confronti tra questi sistemi di azionamento naturali possono rivelare potenziali caratteristiche che sono associate con la persistenza a lungo termine dei sistemi di azionamento non soppressi che potrebbero forse essere incorporati nella progettazione dei driver sintetici. Per esempio, ci sono potenziali conseguenze pleiotropiche costose della soppressione che sono semplicemente troppo grandi da superare? D’altra parte, è possibile che la persistenza a lungo termine dei sistemi non soppressi sia una caratteristica di un sistema di azionamento complesso che coinvolge più geni e, quindi, è improbabile che venga tradotta in pratica nei driver sintetici, poiché sono semplicemente troppo complessi da costruire. Ad oggi, non sappiamo nemmeno se l’azionamento genico persistente è associato a pochi o molti geni coevolutivi. Abbiamo chiaramente bisogno di avere una migliore comprensione dei meccanismi di guida e soppressione dei sistemi naturali prima che queste intuizioni possano essere tradotte nella progettazione di driver sintetici.

Inoltre, ci sono diverse opportunità inesplorate dei drive genici.

Collettivamente, i contributi di questa funzione speciale dimostrano l’enorme potenziale dei sistemi di unità genica, ma evidenziano anche diverse lacune nella conoscenza. In particolare, le più ampie implicazioni etiche e sociali dello sfruttamento e dello scatenamento del potere dei geni egoisti nelle popolazioni naturali sono ancora solo nelle prime fasi di essere affrontate.

Accessibilità dei dati

Questo articolo non contiene dati aggiuntivi.

Interessi concorrenti

Dichiariamo di non avere interessi concorrenti.

Finanziamento

Non abbiamo ricevuto alcun finanziamento per questo studio.

Footnotes

Un contributo alla Special Feature ‘Natural and synthetic gene drive systems’. A cura di Nina Wedell, Anna Lindholm e Tom Price.