Questo capitolo risponde a parti della sezione B(ii) del CICM Primary Syllabus 2017, che prevede che il candidato all’esame “Descriva l’assorbimento e i fattori che lo influenzano”. Se si chiedesse di nominare il più importante tra questi fattori che lo influenzano, si dovrebbe nominare il coefficiente di ripartizione lipidi-acqua, che è determinato dal pKa del farmaco e dal pH dei fluidi corporei.
In parole povere, in soluzione gli acidi e le basi deboli saranno presenti in qualche combinazione di forme ionizzate e non ionizzate. Di queste sostanze incompletamente ionizzate, le forme non ionizzate saranno solubili nei lipidi, mentre le forme ionizzate non lo saranno. La proporzione delle molecole ionizzate rispetto a quelle non ionizzate è determinata dal pH della soluzione e dal pKa del farmaco (il pKa è il pH al quale la concentrazione delle forme ionizzate e non ionizzate è uguale).
Per dirla ancora più semplicemente:
Una sostanza diventerà più lipidica in una soluzione con un pH simile al suo stesso pH.
- Un acido debole è più lipidico in una soluzione acida
- Una base debole è più lipidica in una soluzione alcalina.
- Un acido debole è più solubile in ACQUA in una soluzione alcalina
- Una base debole è più solubile in ACQUA in una soluzione acida.
Il candidato determinato all’esame che cerca una letteratura pubblicata dettagliata su questo argomento troverà di solito una profondità soddisfacente in qualsiasi testo di farmacologia importante. Goodman e Gilman dedicano circa mezza pagina all’argomento. Pharmacology Made Easy di Birkett non si avvicina a questo argomento, tranne che nella sezione sulla clearance renale (p.67) dove l’interazione di pKa e pH è discussa nel contesto della clearance renale. Tra gli articoli pubblicati, la panoramica più completa disponibile sembra essere “Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” di Charifson e Walters (2014), da cui questo capitolo prende ampiamente in prestito.
Relazioni tra pKa dei farmaci e pH dei fluidi corporei: la teoria della partizione del pH
Per essere più scientifici, il rapporto tra le molecole polari dissociate e quelle non polari non dissociate è descritto dall’equazione di Henderson-Hasselbalch:
Più alto è il pKa, più forte è l’acido (più dissociato in protoni). Un acido debole sarà neutro finché non si dissocia in uno ione caricato negativamente (anione) e un protone. Mentre si aggrappa al suo protone, è ancora neutro e quindi solubile nei lipidi. In un ambiente alcalino, ci sono pochi protoni, e l’acido tenderà a donarli, diventando ionizzato e perdendo la sua solubilità lipidica.
Per avere una scusa per giocare con Illustrator, questa relazione può essere presentata come una serie di tubi traslucidi pieni di liquido. Questo diagramma rappresenta l’effetto di un cambiamento di pH sulla solubilità lipidica di un acido debole.
Visto che molti farmaci sono o acidi deboli o basi deboli, saranno o carichi o non carichi in soluzioni con pH diversi. In generale, il pH del fluido extracellulare sarà sempre entro alcune frazioni decimali di 7,4, e quindi i farmaci con un pKa inferiore a 7 (cioè gli acidi deboli) saranno solitamente solubili in acqua. I farmaci debolmente basici con un pKa più vicino a 8 saranno solitamente solubili nei lipidi e quindi troveranno più facile negoziare le membrane di barriera sulla loro strada verso il loro bersaglio.
Questo concetto di pH e pKa legati alla lipofilia e al tasso/estensione della rigenerazione di membrana è chiamato “teoria della partizione del pH”. Tuttavia, non descrive tutti i casi possibili. Per esempio, gli zwitterioni (molecole neutre ermafrodite con gruppi polari sia positivi che negativi) penetrano nei bilayer lipidici presentandosi “lateralmente” alla membrana idrofoba, apparendo così come molecole neutre non polari durante il loro passaggio. Si pensa che i fluorochinoloni ottengano l’accesso intracellulare in questo modo (Cramariuc et al, 2012). Inoltre, alcune sostanze ionizzate sono presenti in concentrazioni così elevate che sono in grado di attraversare il bilayer lipidico puramente con la forza bruta del loro gradiente di concentrazione (il classico esempio di questo è l’acqua: la concentrazione di acqua in acqua pura è 55,5 mol/L).
I valori pKa dei farmaci comuni
Charifson e Walters (2014) presentano un eccellente grafico (riprodotto di seguito senza alcun permesso) per dimostrare la distribuzione dei valori pKa tra le sostanze comunemente usate. Hanno selezionato tutti i farmaci disponibili in ChEMBL e DrugBank, a condizione che fossero composti da almeno 10 “atomi pesanti”, avessero un peso molecolare superiore a 1000 e contenessero un gruppo di elementi ragionevolmente convenzionale (niente lantanidi o altro). L’insieme finale di dati finì per essere una collezione di 1778 farmaci.
Gli autori andarono oltre analizzando la distrubizione pKa secondo la classe di farmaci, la via di somministrazione, i meccanismi di clearance, e così via. Sono stati prodotti grafici splendidamente colorati. Il candidato curioso dell’esame con infinite risorse di tempo è indirizzato al documento originale per maggiori dettagli, ma i risultati di base consistevano in diverse tendenze generali:
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I farmaci acidi tendono a…
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I farmaci basici tendono a…
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In generale, è stato trovato che ci sono più farmaci basici tra gli agenti che mirano ai recettori di membrana e ai trasportatori, mentre quelli che mirano agli enzimi e ai canali ionici tendono ad essere più neutri.
Per divertimento, una breve tabella di comuni farmaci basici e acidi può essere costruita:
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Acido debole (pKa)
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Base debole (pKa)
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Ion trapping
Gli effetti trapping hanno luogo quando i farmaci attraversano una membrana lipidica ed entrano in una zona con un pH significativamente diverso da quello che occupavano in precedenza. Il cambiamento di pH può rendere improvvisamente il farmaco più ionizzato e quindi meno lipofilo. Incapace di attraversare la membrana nella direzione opposta, le molecole di droga ionizzate si concentreranno in questa soluzione ionizzante, un fenomeno noto come “intrappolamento di ioni”.
L’uso di questo in tossicologia è probabilmente l’applicazione clinica più interessante del concetto. Si tratta di un metodo per aumentare la clearance dei farmaci che dipende dalla premessa che l’urina alcalina favorisce l’escrezione degli acidi deboli e l’urina acida favorisce l’escrezione delle basi deboli. In questo modo, siamo istruiti ad alcalinizzare l’urina per promuovere l’escrezione degli acidi deboli come il salicilato e l’urato.
Non è solo l’urina. Il pH del fluido corporeo nativo delle secrezioni vaginali/prostatiche, il succo gastrico e il latte materno possono tutti causare un effetto di intrappolamento, concentrando le molecole del farmaco. Inoltre, gli ambienti acidi degli ascessi possono interferire con la polarità degli anestetici locali, rendendoli meno solubili nei lipidi e quindi meno efficaci.
Ancora una volta, senza altra ragione che il divertimento, l’autore concluderà con un elenco di fluidi corporei e i loro rispettivi valori di pH in modo che le menti curiose possano creare esperimenti di pensiero esplorando gli effetti di intrappolamento degli ioni che potrebbero avere luogo all’interfaccia di sangue, saliva, acido gastrico, sperma e umore vitreo. A seconda di chi viene campionato e di quale libro di testo si legge, questi valori possono essere leggermente diversi.
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Fluidi corporei acidi (pH)
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Fluidi corporei alcalini (pH)
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