La paralisi cerebrale (CP) è eterogenea con diversi tipi clinici, comorbidità, modelli di imaging del cervello, cause e ora anche eterogenee varianti genetiche sottostanti. Pochi sono dovuti esclusivamente a grave ipossia o ischemia alla nascita. Questo mito comune ha frenato la ricerca sulla causalità. Il costo del contenzioso ha effetti devastanti sui servizi di maternità con tassi di parto cesareo inutilmente elevati e conseguente morbilità e mortalità materna. I tassi di CP sono rimasti gli stessi per 50 anni nonostante un aumento di 6 volte del parto cesareo. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che le origini della maggior parte delle CP sono precedenti al travaglio. L’aumento del rischio è associato al parto pretermine, alle malformazioni congenite, all’infezione intrauterina, al ritardo di crescita fetale, alla gravidanza multipla e alle anomalie della placenta. L’ipossia alla nascita può essere primaria o secondaria a patologie preesistenti e i criteri internazionali aiutano a separare i pochi casi di CP dovuti a ipossia intrapartum acuta. Fino a poco tempo fa, l’1-2% delle CP (per lo più familiari) era legato a mutazioni causali. Recenti studi genetici di casi sporadici di CP utilizzando il sequenziamento dell’esoma di nuova generazione mostrano che il 14% dei casi ha mutazioni genetiche singole probabilmente causative e fino al 31% ha variazioni del numero di copie clinicamente rilevanti. Le varianti genetiche sono eterogenee e richiedono indagini funzionali per dimostrare la causalità. Il sequenziamento del genoma intero, le indagini su scala fine delle varianti del numero di copie e gli studi di espressione genica possono estendere la percentuale di casi con un percorso genetico. I fattori di rischio clinici potrebbero agire come fattori scatenanti per il CP dove c’è suscettibilità genetica. Queste nuove scoperte dovrebbero rifocalizzare la ricerca sulle cause di questi complessi e variegati disturbi del neurosviluppo.