FARMACOLOGIA CLINICA
Meccanismo d’azione
Isradipina è un calcioantagonista diidropiridinico. Si lega ai canali del calcio con alta affinità e specificità e inibisce il flusso di calcio nel muscolo cardiaco e liscio. Gli effetti osservati in esperimenti meccanicistici in vitro e studiati in animali intatti e nell’uomo sono compatibili con questo meccanismo d’azione e sono tipici della classe.
A parte l’attività diuretica, il cui meccanismo non è chiaramente compreso, gli effetti farmacodinamici dell’isradipina osservati in animali interi possono anche essere spiegati dall’attività di blocco dei canali del calcio, soprattutto effetti dilatatori nelle arteriole che riducono la resistenza sistemica e abbassano la pressione sanguigna, con un piccolo aumento della frequenza cardiaca a riposo. Anche se, come altri calcio-antagonisti diidropiridinici, l’isradipina ha effetti inotropi negativi in vitro, studi condotti in animali anestetizzati intatti hanno dimostrato che l’effetto vasodilatatore si verifica a dosi inferiori a quelle che influenzano la contrattilità. In pazienti con funzione ventricolare normale, le proprietà di riduzione del postcarico dell’isradipina portano ad un certo aumento della gittata cardiaca.
Gli effetti in pazienti con funzione ventricolare compromessa non sono stati completamente studiati.
Effetti clinici
Le riduzioni correlate alla dose della pressione sanguigna in posizione supina e in piedi sono raggiunte entro 2-3 ore dopo dosi orali singole di 2. 5 mg, 5 mg, 10 mg.5 mg, 5 mg, 10 mg e 20 mg di DynaCirc® (isradipina), con una durata d’azione (almeno il 50% della risposta di picco) di oltre 12 ore dopo la somministrazione della dose più alta.
DynaCirc® (isradipina) ha dimostrato in studi clinici controllati, in doppio cieco, di essere un efficace agente antipertensivo se usato come monoterapia o se aggiunto alla terapia con diuretici tiazidici. Durante la somministrazione cronica, dosi divise (b.i.d.) nell’intervallo di 5-20 mg al giorno hanno dimostrato di essere efficaci, con una risposta al trogolo (prima della dose successiva) superiore al 50% dell’effetto della pressione sanguigna di picco. La risposta è correlata alla dose tra 5-10 mg al giorno. DynaCirc® (isradipina) è ugualmente efficace nel ridurre la pressione sanguigna in posizione supina, seduta e in piedi.
Su somministrazione cronica, gli aumenti della frequenza del polso a riposo erano in media di circa 3-5 battiti/min. Questi aumenti non erano correlati alla dose.
Emodinamica
Nell’uomo, la vasodilatazione periferica prodotta da DynaCirc® (isradipina) si riflette nella diminuzione della resistenza vascolare sistemica e nell’aumento della portata cardiaca. Studi emodinamici condotti in pazienti con normale funzione ventricolare sinistra hanno prodotto, in seguito alla somministrazione di isradipina per via endovenosa, aumenti dell’indice cardiaco, dell’indice dello stroke volume, del flusso sanguigno del seno coronarico, della frequenza cardiaca e del dP/dt positivo di picco del ventricolo sinistro. La resistenza vascolare sistemica, coronarica e polmonare è diminuita. Questi studi sono stati condotti con dosi di isradipina che hanno prodotto diminuzioni clinicamente significative della pressione sanguigna. Le conseguenze cliniche di questi effetti emodinamici, se ce ne sono, non sono state valutate.
Gli effetti sulla frequenza cardiaca sono variabili, dipendenti dalla velocità di somministrazione e dalla presenza di condizioni cardiache sottostanti. Mentre gli aumenti in entrambi i picchi positivi dP/dt e frazione di eiezione del LV sono visti quando l’isradipina endovenosa è data, è impossibile concludere che questi rappresentano un effetto inotropo positivo a causa di cambiamenti simultanei nel precarico e postcarico. In pazienti con malattia coronarica sottoposti a stimolazione atriale durante il cateterismo cardiaco, l’isradipina endovenosa ha diminuito le anomalie della performance sistolica. In pazienti con moderata disfunzione ventricolare sinistra, l’isradipina orale e endovenosa in dosi che riducono la pressione sanguigna del 12%-30%, ha portato a un miglioramento dell’indice cardiaco senza aumento della frequenza cardiaca, e con nessun cambiamento o riduzione della pressione di cuneo capillare polmonare. La combinazione di isradipina e propranololo non ha influenzato significativamente la dP/dt max del ventricolo sinistro. Le conseguenze cliniche di questi effetti non sono state valutate.
Effetti elettrofisiologici
In generale, nessun effetto dannoso sul sistema di conduzione cardiaca è stato visto con l’uso di DynaCirc® (isradipina).
Studi elettrofisiologici sono stati condotti su pazienti con normale funzione del nodo senoatriale e atrioventricolare. L’isradipina per via endovenosa in dosi che riducono la pressione sanguigna sistolica non ha influenzato gli intervalli PR, QRS, AH* o HV*.
Nessun cambiamento è stato visto nella lunghezza del ciclo di Wenckebach, periodi refrattari atriali e ventricolari. Un leggero prolungamento dell’intervallo QTC del 3% è stato visto in uno studio. Gli effetti sul tempo di recupero del nodo del seno (CSNRT) erano lievi o non visti.
In pazienti con sindrome del seno malato, a dosi che hanno ridotto significativamente la pressione sanguigna, isradipina endovena non ha provocato alcun effetto depressivo sulla funzione del nodo del seno e atrioventricolare.
Farmacocinetica e metabolismo
Isradipina è assorbita per il 90%-95% ed è soggetta ad un esteso metabolismo di primo passaggio, con conseguente biodisponibilità di circa il 15%-24%. Isradipina è rilevabile nel plasma entro 20 minuti dopo la somministrazione di singole dosi orali di 2,5-20 mg, e le concentrazioni di picco di circa 1 ng/mL/mg dosati si verificano circa 1,5 ore dopo la somministrazione del farmaco. La somministrazione di DynaCirc® (isradipina) con il cibo aumenta significativamente il tempo di picco di circa un’ora, ma non ha effetto sulla biodisponibilità totale (area sotto la curva) del farmaco. L’isradipina è legata al 95% alle proteine plasmatiche. Sia la concentrazione plasmatica di picco che l’AUC mostrano una relazione lineare con la dose nell’intervallo di dosaggio 0-20 mg. L’eliminazione dell’isradipina è bifasica con un’emivita iniziale di 1½-2 ore e un’emivita terminale di circa 8 ore. La clearance corporea totale dell’isradipina è di 1,4 L/min e il volume apparente di distribuzione è di 3 L/kg. L’isradipina viene completamente metabolizzata prima dell’escrezione e nessun farmaco invariato viene rilevato nelle urine. Sei metaboliti sono stati caratterizzati nel sangue e nelle urine, con i mono acidi del derivato piridinico e un prodotto lattone ciclico che rappresentano > 75% del materiale identificato. Circa 60%-65% di una dose somministrata viene escreto nelle urine e 25%-30% nelle feci. Una lieve compromissione renale (clearance della creatinina 30-80 mL/min) aumenta la biodisponibilità (AUC) di isradipina del 45%. Il deterioramento progressivo inverte questa tendenza, e i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 10 mL/min) che sono stati in emodialisi mostrano una AUC inferiore del 20%-50% rispetto ai volontari sani. Non sono disponibili informazioni farmacocinetiche sulla terapia del farmaco durante l’emodialisi. Nei pazienti anziani, la Cmax e l’AUC sono aumentate rispettivamente del 13% e del 40%; nei pazienti con insufficienza epatica, la Cmax e l’AUC sono aumentate rispettivamente del 32% e del 52% (vedere DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE).