Gut 2015;64: 700-706

I pazienti con esofago di Barrett con displasia di basso grado possono essere accuratamente stratificati in base al rischio dopo l’esame istologico da parte di un gruppo di esperti patologi

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Obiettivo

I tassi di progressione maligna riportati per la displasia di basso grado (LGD) nell’esofago di Barrett (BO) variano ampiamente. La revisione istologica esperta della LGD è consigliata, ma sono disponibili dati limitati sul suo valore clinico. Questo studio retrospettivo di coorte aveva lo scopo di determinare il valore di un gruppo di esperti patologici organizzato nel Comitato consultivo di Barrett olandese (BAC), esaminando i tassi di incidenza della displasia di alto grado (HGD) e dell’adenocarcinoma esofageo (OAC) dopo la revisione istologica della LGD.

Design

Abbiamo incluso tutti i casi di BO inviati al BAC per la revisione istologica della LGD diagnosticati tra il 2000 e il 2011. La diagnosi del gruppo di esperti era correlata all’esito istologico durante il follow-up endoscopico. L’endpoint primario era lo sviluppo di HGD o OAC.

Risultati

Sono stati inclusi 293 pazienti LGD (76% uomini; media 63 anni ±11,9). Dopo la revisione istologica, il 73% è stato declassato a BO non displastico (NDBO) o indefinito per displasia (IND). Nel 27% è stata confermata la diagnosi iniziale di LGD. Il follow-up endoscopico è stato eseguito in 264 pazienti (90%) con un follow-up mediano di 39 mesi (IQR 16-72). Per la LGD confermata, il rischio di HGD/OAC era del 9,1% per paziente-anno. I pazienti declassati a NDBO o IND avevano un rischio di progressione maligna dello 0,6% e dello 0,9% per paziente-anno, rispettivamente.

Conclusioni

La LGD confermata in BO ha un rischio notevolmente aumentato di progressione maligna. Tuttavia, la stragrande maggioranza dei pazienti con LGD comunitaria sarà declassata dopo la revisione degli esperti e avrà un basso rischio di progressione. Pertanto, tutti i pazienti BO con LGD dovrebbero essere sottoposti a una revisione istologica esperta della diagnosi per un’adeguata stratificazione del rischio.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients With Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia A Randomized Clinical Trial

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M.Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Importanza

L’esofago di Barrett contenente displasia di basso grado è associato ad un aumentato rischio di sviluppare un adenocarcinoma esofageo, un cancro con un’incidenza in rapido aumento nel mondo occidentale.

Obiettivo

Sperimentare se l’ablazione endoscopica con radiofrequenza possa diminuire il tasso di progressione neoplastica.

Disegno, impostazione e partecipanti

Sperimentazione clinica randomizzata multicentrica che ha arruolato 136 pazienti con una diagnosi confermata di esofago di Barrett contenente displasia di basso grado in 9 siti europei tra giugno 2007 e giugno 2011. Il follow-up dei pazienti è terminato nel maggio 2013.

Interventi

I pazienti ammissibili sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 al trattamento endoscopico con ablazione a radiofrequenza (ablazione) o alla sorveglianza endoscopica (controllo). L’ablazione è stata eseguita con il dispositivo a palloncino per l’ablazione circonferenziale dell’esofago o con il dispositivo focale per l’ablazione mirata, con un massimo di 5 sessioni consentite.

Main Outcomes and Measure

L’outcome primario era la progressione neoplastica verso una displasia di alto grado o un adenocarcinoma durante un follow-up di 3 anni dalla randomizzazione. I risultati secondari erano l’eradicazione completa della displasia e della metaplasia intestinale e gli eventi avversi.

Risultati

Sessantotto pazienti sono stati randomizzati a ricevere l’ablazione e 68 a ricevere il controllo. L’ablazione ha ridotto il rischio di progressione a displasia di alto grado o adenocarcinoma del 25,0% (1,5% per l’ablazione vs 26,5% per il controllo; 95%CI, 14,1%-35,9%; P < .001) e il rischio di progressione ad adenocarcinoma del 7,4% (1,5% per l’ablazione vs 8,8% per il controllo; 95%CI, 0%-14,7%; P = .03). Tra i pazienti nel gruppo di ablazione, l’eradicazione completa si è verificata nel 92,6% per la displasia e 88,2% per la metaplasia intestinale rispetto al 27,9% per la displasia e 0,0% per la metaplasia intestinale tra i pazienti nel gruppo di controllo (P < .001). Gli eventi avversi legati al trattamento si sono verificati nel 19,1% dei pazienti che hanno ricevuto l’ablazione (P < .001). L’evento avverso più comune è stato la stenosi, che si è verificata in 8 pazienti che hanno ricevuto l’ablazione (11,8%), tutti risolti dalla dilatazione endoscopica (mediana, 1 sessione). Il comitato di monitoraggio dei dati e della sicurezza ha raccomandato l’interruzione anticipata dello studio a causa della superiorità dell’ablazione per l’esito primario e il potenziale di problemi di sicurezza del paziente se lo studio continuasse.

Conclusioni e rilevanza

In questo studio randomizzato di pazienti con esofago di Barrett e una diagnosi confermata di displasia di basso grado, l’ablazione a radiofrequenza ha determinato un rischio ridotto di progressione neoplastica in 3 anni di follow-up.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

L’ablazione a radiofrequenza è associata a una diminuzione della progressione neoplastica nei pazienti con esofago di Barrett e displasia di basso grado confermata

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Background &Obiettivi

L’esofago di Barrett (BE) con displasia di basso grado (LGD) può progredire a displasia di alto grado (HGD) e adenocarcinoma esofageo (EAC). L’ablazione a radiofrequenza (RFA) ha dimostrato di essere un trattamento efficace per la LGD negli studi clinici, ma la sua efficacia nella pratica clinica non è chiara. Abbiamo confrontato il tasso di progressione della LGD dopo RFA con quello della sola sorveglianza endoscopica nella pratica clinica di routine.

Metodi

Abbiamo eseguito uno studio retrospettivo sui pazienti sottoposti a RFA (n=45) o a endoscopia di sorveglianza (n=125) per LGD, confermata da almeno un patologo esperto, da ottobre 1992 a dicembre 2013 in 3 centri medici negli Stati Uniti. L’analisi di regressione di Cox è stata utilizzata per valutare l’associazione tra progressione e RFA.

Risultati

I dati sono stati raccolti su periodi mediani di follow-up di 889 giorni (intervallo interquartile, 264-1623 giorni) dopo RFA e 848 giorni (intervallo interquartile, 322-2355 giorni) dopo l’endoscopia di sorveglianza (P=.32). I tassi annuali di progressione a HGD o EAC erano del 6,6% nel gruppo di sorveglianza e dello 0,77% nel gruppo RFA. Il rischio di progressione a HGD o EAC era significativamente inferiore tra i pazienti sottoposti a RFA rispetto a quelli sottoposti a sorveglianza (hazard ratio aggiustato, 0,06; intervallo di confidenza al 95%, 0,008-0,48).

Conclusioni

Tra i pazienti con BE e LGD confermato, i tassi di progressione verso un endpoint combinato di HGD e EAC erano inferiori tra quelli trattati con RFA rispetto ai pazienti non trattati. Anche se non si possono escludere bias di selezione, questi risultati forniscono ulteriori prove per l’uso della terapia di ablazione endoscopica per la LGD.

Cosa c’è da sapere

La displasia di basso grado (neoplasia intraepiteliale di basso grado, LGIN) è difficile da distinguere istopatologicamente dall’infiammazione. I tassi di varianza interosservatore di solito mostrano valori di kappa inferiori a 0,4 (1-5), che rappresentano uno scarso livello di varianza interosservatore. Il gruppo di ricerca di Amsterdam ha già dimostrato in uno studio precedente che su 147 diagnosi di LGIN provenienti da studi di patologia, la rivalutazione da parte di patologi gastrointestinali specializzati ha confermato i risultati solo nel 15% dei casi. Tra questo 15% dei pazienti, tuttavia, l’85% ha sviluppato neoplasie di grado superiore (IN di alto grado o carcinoma) durante il successivo follow-up (con una media di 9 anni); questo si è verificato solo nel 4,6% del restante 85% dei pazienti (6).

Questo studio multicentrico di Amsterdam mostra che la LGIN confermata istopatologicamente ha un rischio annuale di progressione del 9,1% (7). Un totale di 293 pazienti con LGIN i cui casi sono stati presentati a un gruppo di esperti patologi sono stati rivalutati e la diagnosi è stata confermata nel 27%, un dato leggermente superiore. Durante il periodo medio di follow-up (36 mesi, con un tasso di follow-up del 90%), i pazienti con diagnosi confermata hanno sviluppato neoplasie di grado superiore 10 volte più spesso degli altri pazienti (0,6-0,9% all’anno). Tuttavia, erano disponibili solo risultati rudimentali per le endoscopie iniziali e di follow-up in ogni caso (data, “punti di riferimento endoscopici”, numero di biopsie), in modo che non è chiaro quanti pazienti avevano lesioni visibili endoscopicamente – uno dei pochi punti deboli dello studio. Il numero mediano di endoscopie di follow-up è stato di 2, e con una lunghezza media del segmento di Barrett di 4 cm, sono state effettuate otto biopsie, in modo che ci fosse una buona conformità con le linee guida.

Se i pazienti con Barrett e LGIN devono essere trattati dipende quindi in modo decisivo dal fatto che i risultati istopatologici siano confermati da un secondo parere. Inoltre, anche l’aspetto endoscopico gioca un ruolo (sebbene questo non sia discusso negli studi di Amsterdam). I risultati di uno studio randomizzato di Amsterdam pubblicato un anno fa mostrano che l’ablazione con radiofrequenza della Barrett in presenza di LGIN confermata rallenta decisamente il tasso di progressione (8). Per inciso, i pazienti con lesioni visibili per via endoscopica sono stati esclusi. I risultati dettagliati sono i seguenti:

	Gruppo ablazione (n = 68)	Controlli (n = 68)	Riduzione del rischio
Progressione a HGIN/carcinoma	1.5%	26,5%	25%
Progressione a carcinoma	1.5%	8.8%	7.4%
	Entrambe le differenze sono significative
Il successo del trattamento nel gruppo RFA (mediana di tre sessioni)
Erradicazione completa	Displasia iniziale		92.6%
	Displasia e Barrett inizialmente		88,2%
	Displasia durante il follow-up		98.4%
	Displasia e Barrett durante il follow-up		90.0%

Per qualificare questo, tuttavia, va detto che i buoni risultati del gruppo di Amsterdam e dei loro partner di ricerca non sono stati confermati da tutti i gruppi. Nel lavoro di routine, i tassi di ablazione sono più bassi e i tassi di recidiva più alti (9-14), e negli studi con buoni risultati a lungo termine, la stampa fine mostra a volte che il 55% dei pazienti ha ricevuto un trattamento di radiofrequenza ripetuto dopo che il punto finale era stato raggiunto, senza conferma istologica nel 62% di questi casi (15). Se il trattamento di follow-up è costante, i risultati sono ovviamente migliori.

Questi risultati sono stati ora confermati in uno studio retrospettivo, non randomizzato negli Stati Uniti, anche se con un calo piuttosto brusco nel grado di evidenza coinvolto. È sorprendente che questo studio multicentrico retrospettivo relativamente piccolo e non randomizzato su un periodo di 11 anni da tre centri statunitensi sia stato accettato dalla rivista Gastroenterology. In un periodo di follow-up di soli 2,5 anni, i tassi di progressione erano 6,6% (LGIN, n = 45) contro 0,8% (controlli, n = 123). Per quanto si può vedere dai risultati, tre pazienti nel gruppo di ablazione e 13 nel gruppo di controllo avevano lesioni nodulari focali all’endoscopia, e alcuni sono stati anche sottoposti a EMR; questi pazienti avrebbero dovuto davvero essere esclusi. Questa è stata quindi una conferma metodologicamente piuttosto debole delle prove, anche se i risultati puntano nella stessa direzione.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Fattori di rischio per la progressione della displasia di basso grado in pazienti con esofago di Barrett. Gastroenterologia 2011;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. La diagnosi di displasia di basso grado nell’esofago di Barrett e le sue implicazioni per la progressione della malattia. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Maggiore accordo interosservatore dalla resezione mucosa endoscopica rispetto ai campioni bioptici nella displasia di Barrett. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Variabilità interosservatore nella diagnosi di displasia cripto in esofago di Barrett. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. Un focus clinico e istopatologico sull’esofago di Barrett e la displasia legata a Barrett. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Displasia di basso grado nell’esofago di Barrett: sovradiagnosticata e sottovalutata. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. I pazienti con esofago di Barrett con displasia di basso grado possono essere accuratamente rischio-stratificato dopo la revisione istologica da un pannello di patologia esperto.Gut. 2015 maggio;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Ablazione a radiofrequenza vs sorveglianza endoscopica per i pazienti con esofago di Barrett e displasia di basso grado: uno studio clinico randomizzato. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Efficacia e durata dell’ablazione a radiofrequenza per l’esofago di Barrett: revisione sistematica e meta-analisi. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recidiva di displasia subsquamosa e carcinoma dopo il successo della terapia di ablazione endoscopica e a radiofrequenza per l’esofago di Barrett displasico. Endoscopia. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Recidiva di metaplasia intestinale esofagea dopo resezione endoscopica della mucosa e ablazione a radiofrequenza dell’esofago di Barrett: risultati di un consorzio multicentrico statunitense. Gastroenterologia. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Esiti a lungo termine dei pazienti con esofago di Barrett e displasia di alto grado o cancro precoce trattati con terapie endoluminali con intenzione di eradicazione completa. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Ablazione a radiofrequenza per l’esofago di Barrett a segmento lungo e ultralungo: uno studio comparativo di follow-up a lungo termine. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. La metaplasia intestinale ricorre raramente nei pazienti trattati con successo per l’esofago di Barrett con ablazione a radiofrequenza. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Durata dell’ablazione a radiofrequenza nell’esofago di Barrett con displasia. Gastroenterologia. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 maggio 6.