Studi epidemiologici e studi di farmaci antipertensivi hanno dimostrato che la pressione arteriosa sistolica e diastolica hanno una chiara relazione con l’incidenza di morbilità e mortalità cardiovascolare,1,2 che, per questo motivo, è maggiore negli ipertesi che nei normotesi. Inoltre, il nostro gruppo e altri hanno dimostrato (1) che questo rapporto è più stretto quando si considerano le pressioni medie di 24 ore piuttosto che le pressioni sanguigne dell’ufficio3-9 e (2) che, per qualsiasi data pressione sanguigna media di 24 ore, il danno d’organo che accompagna l’ipertensione è più pronunciato se la variabilità della pressione sanguigna che si verifica nelle 24 ore è maggiore.3-5,10,11-17 Questa evidenza può suggerire che la prognosi di un paziente dipende non solo dal livello medio della pressione sanguigna ma, in una certa misura, anche dal grado di fluttuazione della pressione sanguigna nella vita quotidiana.

Un terzo fenomeno della pressione sanguigna che può potenzialmente influenzare il danno d’organo e la prognosi è la velocità con cui avvengono i cambiamenti della pressione sanguigna nelle 24 ore. Questo perché cambiamenti più rapidi della pressione sanguigna possono produrre uno stress maggiore sulla parete arteriosa e quindi avviare più facilmente la cascata di eventi che alla fine risultano in lesioni cardiovascolari permanenti.18-21 Il tasso prevalente di cambiamenti transitori della pressione sanguigna nel corso del giorno e della notte negli esseri umani non è mai stato studiato, tuttavia. Né ha alcuna indagine determinato se questo tasso è simile o diverso in soggetti con pressione sanguigna normale rispetto a quelli con pressione alta. Il nostro studio si è proposto di affrontare queste 2 questioni.

Metodi

Soggetti

Il nostro studio ha incluso un totale di 34 soggetti non fumatori (29 maschi), il cui indice di massa corporea variava tra 21 e 27 (media±SE, 24.8±2.3). La presenza di una sindrome di apnea ostruttiva del sonno è stata ragionevolmente, anche se indirettamente, esclusa dall’intervista dei coniugi sulle caratteristiche del sonno dei soggetti e dall’evidenza di una normale caduta notturna della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca in tutti i soggetti.22,23 Quattordici soggetti (età 32,6±3,5 anni, media±SE) erano volontari normotesi in cui la pressione sanguigna in ufficio era persistente <140/90 mm Hg su 3 serie di misurazioni in ufficio effettuate a intervalli di 1 mese, e 20 soggetti erano ipertesi essenziali (pressione sanguigna in ufficio, misurata come sopra, persistente ≥140/90 mm Hg; età 50±2,8 anni). I pazienti ipertesi sono stati selezionati se non avevano (1) nessuna storia o evidenza clinica di complicazioni legate all’ipertensione (cioè, malattia coronarica, insufficienza cardiaca, malattia cerebrovascolare, insufficienza renale o malattia arteriosa periferica), (2) nessuna evidenza di danno d’organo subclinico importante (cioè evidenza elettrocardiografica o ecocardiografica di ipertrofia ventricolare sinistra, placche aterosclerotiche ad una valutazione eco-Doppler delle arterie carotidi, fondo retinico di grado III o IV della classificazione Keith-Wagener, o proteinuria), e (3) trattamento antipertensivo negli ultimi 2 mesi. I pazienti con diabete mellito e ipercolesterolemia (colesterolo sierico >240 mg/dL) sono stati anche esclusi dallo studio.

Misurazione della pressione sanguigna

In tutti i soggetti la pressione sanguigna è stata misurata per via intra-arteriosa e in condizioni ambulatoriali per 24 ore (sistema Oxford),24,25 per mezzo di un catetere inserito per via percutanea nell’arteria brachiale o radiale del braccio non dominante, dopo l’esecuzione del test di Allen per stabilire la conservazione della circolazione della mano tramite l’arteria ulnare. Il catetere (posizionato nell’arteria dopo un’anestesia locale con lidocaina al 2%) era collegato da un tubo di plastica a parete rigida a una scatola di plexiglas posta sul petto a livello del cuore. La scatola conteneva il trasduttore di pressione sanguigna, un’unità di perfusione costituita da una soluzione salina eparinizzata di 40 mL e una pompa peristaltica miniaturizzata a batteria che aveva lo scopo di mantenere il catetere brevettato durante le 24 ore. Il segnale della pressione sanguigna battito per battito è stato memorizzato su un registratore a cassetta magnetica (Oxford Medilog, Oxford Instruments) per la successiva analisi. Durante la registrazione i soggetti erano liberi di muoversi all’interno dell’area dell’ospedale e di impegnarsi nelle attività sociali dei ricoverati (guardare la TV, giocare a carte, passeggiare nel giardino dell’ospedale, visite di parenti, ecc.) Ulteriori dettagli sulla tecnica di monitoraggio della pressione sanguigna utilizzata in questo studio sono pubblicati.24 Tutti i soggetti si sono iscritti allo studio dopo una spiegazione dettagliata della sua natura e scopo. Il protocollo dello studio è stato approvato dai comitati etici delle nostre istituzioni.

Analisi dei dati

In ogni soggetto il segnale della pressione sanguigna è stato convertito da analogico a digitale con una risoluzione di 12 bit a 165 Hz. I valori della pressione sanguigna sistolica (SBP) sono stati derivati da ogni battito cardiaco. Le serie temporali della SBP sono state scansionate per identificare rampe di SBP di 3 o più battiti consecutivi caratterizzati, rispettivamente, da un aumento o una riduzione progressiva della SBP di 1 mm Hg per battito, che sono stati denominati rispettivamente SBP+ e SBP-. La pendenza della rampa è stata stimata calcolando la pendenza della linea di regressione tra i valori di SBP inclusi nella rampa e il tempo. La lunghezza della rampa è stata stimata dal numero di battiti inclusi nella rampa. SBP+ e SBP-, accompagnati e non accompagnati da cambiamenti riflessi nell’intervallo del polso (allungamento e accorciamento, rispettivamente), sono stati analizzati separatamente. L’intervallo del polso è stato calcolato come l’intervallo tra i picchi sistolici consecutivi, dopo l’interpolazione parabolica del picco della forma d’onda del polso. Studi precedenti hanno dimostrato che questo corrisponde ai valori di intervallo RR ottenuti attraverso un ECG in condizioni comportamentali normali.26 Ulteriori dettagli sull’analisi della rampa SBP sono stati pubblicati in precedenza.27 I dati sono stati mediati per ogni ora, per un sottoperiodo di 4 ore del giorno (dalle 8 a mezzogiorno), per un sottoperiodo di 4 ore della notte (da mezzanotte alle 4 del mattino), e per tutte le 24 ore. I sottoperiodi del giorno e della notte sono stati selezionati in base ai diari dei pazienti che indicavano che erano svegli e che dormivano, rispettivamente. La pendenza media della rampa è stata anche calcolata per ogni terzile della distribuzione dei valori di SBP che si verificano all’inizio delle rampe, separatamente nei soggetti normotesi e ipertesi.

I dati ottenuti nei singoli soggetti sono stati mediati separatamente per il gruppo di soggetti normotesi e ipertesi. Il test t di Student non abbinato è stato utilizzato per valutare la significatività delle differenze medie tra i gruppi, mentre il test t di Student abbinato è stato utilizzato per valutare la significatività delle differenze tra i sottoperiodi diurni e notturni in ciascun gruppo. Quando ci si è concentrati sui valori orari, le differenze tra i gruppi sono state analizzate utilizzando l’ANOVA per misure ripetute. Le differenze tra le singole ore sono state valutate anche tramite analisi post hoc utilizzando un test t con una correzione di Bonferroni. I coefficienti di correlazione di Pearson sono stati calcolati tra i parametri di rampa e i valori medi della pressione sanguigna nelle 24 ore. I parametri di rampa sono stati anche mediati su diversi terzili di SBP misurati all’inizio della rampa. Data la differenza di età tra i gruppi, la potenziale influenza di questo fattore nel rendere conto delle differenze nei parametri di rampa tra soggetti normotesi e ipertesi è stata affrontata con un’analisi di correlazione lineare tra i parametri di rampa e l’età. La significatività statistica è stata determinata a P<0,05. Se non diversamente specificato, il simbolo ± si riferisce all’errore standard della media. L’analisi statistica è stata effettuata utilizzando il software SPSS (SPSS Inc).

Risultati

La SBP media di 24 ore era 112,9±2,1 mm Hg nel gruppo normoteso e 159,4±5,7 mm Hg nel gruppo iperteso, con un tipico profilo circadiano della pressione sanguigna in entrambi i gruppi (Figura 1).

Come mostrato nella Figura 2 (pannello sinistro), sia nei gruppi normotesi che in quelli ipertesi, c’erano centinaia di rampe SBP+ e SBP- durante il giorno e la notte, per un totale di diverse migliaia di rampe di ciascun tipo durante l’intero periodo di registrazione di 24 ore, il numero di entrambi i tipi di rampe era leggermente inferiore durante la notte che durante il giorno. Non c’era alcuna differenza significativa nel numero di rampe SBP+ e SBP- tra i soggetti normotesi e ipertesi durante il giorno, mentre entrambi i tipi di rampe erano significativamente più frequenti nel secondo che nel primo gruppo durante la notte (Figura 2).

Come mostrato nella Figura 2 (pannello centrale), la lunghezza delle rampe SBP+ e SBP- era (1) di solito circa 41/2 battiti, (2) meno durante la notte che durante il giorno, e (3) sovrapponibile nel corso delle 24 ore in soggetti normotesi e ipertesi. Questo non era il caso per la pendenza rampa, tuttavia, che per tutta la 24 ore era invariabilmente maggiore nei soggetti ipertesi che in soggetti normotesi (Figura 2, pannello destro, e Figura 3). Per l’intero periodo di 24 ore, la differenza ammontava a +26,9% per SBP + e +37,0% per SBP- rampe, in entrambi i casi raggiungere la significatività statistica. La differenza di pendenza tra i 2 gruppi non ha mostrato alcuna correlazione con l’età (Figura 4) ed è rimasta statisticamente significativa quando le rampe non accompagnate da variazioni riflesse dell’intervallo del polso sono state considerate separatamente (Figura 5). Quando i valori di SBP del terzile all’inizio delle rampe sono stati tracciati rispetto ai corrispondenti valori di pendenza della rampa (SBP+ e SBP- messi insieme), c’era una tendenza per la pendenza della rampa ad essere maggiore come la SBP iniziale era maggiore. Questo è stato il caso sia per il gruppo normoteso che per quello iperteso (Figura 6).

Discussione

La nuova scoperta del presente studio è che la pendenza dei cambiamenti rapidi e di breve durata della SBP, che sono stati identificati dall’analisi computerizzata del segnale della pressione sanguigna durante una registrazione 24 ore beat-to-beat, era significativamente e notevolmente maggiore nei soggetti ipertesi che nei soggetti normotesi. La differenza era (1) evidente sia durante il giorno che durante la notte e (2) altrettanto chiara quando i cambiamenti rapidi e di breve durata della SBP consistevano in un aumento della SBP e quando consistevano in una riduzione della SBP.

È quindi possibile concludere che, nella vita quotidiana, i pazienti ipertesi sono caratterizzati non solo da una maggiore grandezza assoluta dei cambiamenti della pressione sanguigna complessiva (come dimostrato da studi precedenti che hanno quantificato questi cambiamenti come la deviazione standard dei valori della pressione sanguigna delle 24 ore)24,28 ma anche da cambiamenti che si verificano più ripidamente che nei soggetti normotesi. Questo può avere implicazioni cliniche perché l’effetto traumatico della pressione intravascolare sulla parete dei vasi e le conseguenti alterazioni che possono iniziare e peggiorare il rimodellamento vascolare e l’aterosclerosi possono avere una componente dinamica, oltre che statica.19,20

I meccanismi responsabili della maggiore ripidità dei cambiamenti della SBP visti nei pazienti ipertesi non sono chiariti dal nostro studio. Va sottolineato, tuttavia, che nonostante la differenza di età tra i 2 gruppi, questo fenomeno non era dovuto all’invecchiamento di per sé, perché nella popolazione totale dei soggetti dello studio, l’età non aveva alcuna relazione con la pendenza della rampa. Bisogna anche sottolineare che la maggiore ripidità dei cambiamenti della SBP nei pazienti ipertesi non dipendeva dalla ridotta capacità di questi soggetti di opporsi alle alterazioni pressorie rapide attraverso i cambiamenti baroreflessi della frequenza cardiaca,29 perché la differenza di pendenza della rampa tra il gruppo iperteso e quello normoteso persisteva quando venivano analizzate solo le rampe della SBP non accompagnate da modifiche riflesse della frequenza cardiaca. Così, altre possibilità dovrebbero essere considerate. Una, le variazioni più ripide della SBP osservate nei soggetti ipertesi potrebbero essere dovute al fatto che l’effetto pressorio degli stimoli ambientali e psicologici tipici della vita quotidiana sono stati amplificati a livello vascolare dalla maggiore rigidità della parete e/o dal maggiore rapporto parete-lume30 che caratterizza l’ipertensione. Un’ulteriore possibilità è che i cambiamenti SBP erano più ripida in pazienti ipertesi perché, in questi pazienti, gli effetti della pressione sanguigna di stimoli ambientali e psicologici sono potenziati a livello centrale. Questo implicherebbe che, come descritto per i modelli animali di ipertensione,31-33 l’ipertensione essenziale umana è anche caratterizzata da una iper-reattività simpatica a una varietà di stimoli della vita quotidiana. Una terza possibilità è che i cambiamenti più ripidi SBP visto in pazienti ipertesi sono spiegati dalla relazione inversa che esiste tra la distensibilità delle grandi arterie e la pressione sanguigna.34-36 Cioè, come la pressione sanguigna aumenta, le grandi arterie diventano più rigide, causando una maggiore variazione SBP per ogni dato cambiamento nel volume di colpo. Queste possibilità non si escludono a vicenda e tutte possono contribuire alle differenze che abbiamo trovato. I dati riportati nella Figura 6, tuttavia, possono segnare a favore di un contributo maggiore dell’ultimo meccanismo perché, ad una SBP simile (il tertile più alto del normoteso e il tertile più basso del gruppo iperteso), le pendenze della rampa erano simili nei pazienti normotesi e ipertesi. Questo suggerisce che la maggiore pendenza delle rampe SBP nei pazienti ipertesi rispetto ai soggetti normotesi può essere in gran parte dovuta ai loro livelli di pressione sanguigna più elevati di per sé.

Rispetto al giorno, il sonno notturno è in generale caratterizzato da un livello di pressione sanguigna inferiore e una minore variabilità della pressione sanguigna. Il nostro studio fornisce la prima prova che questa condizione è caratterizzata anche da variazioni della pressione sanguigna che sono meno ripide che durante il giorno, essendo questo il caso sia nei soggetti con pressione normale che in quelli con una pressione sanguigna elevata. Questo può offrire un’ulteriore spiegazione per il minor tasso di eventi cardiovascolari morbosi e fatali che hanno ripetutamente dimostrato di verificarsi durante la notte.37 Cioè, questo minor tasso può dipendere, tra gli altri fattori non meccanici,38 da una pressione sanguigna più bassa e più stabile. Potrebbe anche dipendere, tuttavia, dal fatto che i cambiamenti della pressione sanguigna avvengono in modo meno brusco.

Infine, vorremmo affrontare alcune potenziali limitazioni del nostro studio. In primo luogo, la nostra analisi si basa su dati raccolti in 34 soggetti. Questo potrebbe sembrare un numero relativamente piccolo. Tuttavia, per massimizzare l’accuratezza delle stime di pendenza e rendere i dati pertinenti alle condizioni della vita quotidiana, abbiamo dovuto utilizzare registrazioni della pressione sanguigna intra-arteriosa di 24 ore, il che ha impedito di coinvolgere un gran numero di pazienti. Inoltre, la quantità di informazioni ottenute non era piccola se si considera che una registrazione battito per battito effettuata per 24 ore permette di ottenere un’enorme quantità di dati per ogni singolo soggetto (più di 104 000 onde del polso per ogni registrazione). In secondo luogo, il nostro studio comprendeva soprattutto soggetti di sesso maschile, il che ci impedisce di valutare eventuali differenze di genere nel fenomeno che abbiamo descritto. Questo problema dovrà essere affrontato in studi futuri.

Perspettive

Il nostro studio aggiunge nuove informazioni sulle caratteristiche della variabilità della BP a pressione normale e alta, fornendo per la prima volta dati sulla pendenza dei cambiamenti della BP battito per battito negli esseri umani, valutati in condizioni di vita quotidiana. I dati raccolti dalle registrazioni intra-arteriose ambulatoriali di 24 ore della BP mostrano chiaramente che, nella vita quotidiana, i pazienti ipertesi sono caratterizzati da aumenti e riduzioni della SBP rapidi e di breve durata che sono più ripidi che nei soggetti normotesi durante il giorno e la notte. Questi cambiamenti più ripidi BP possono derivare da iperreattività simpatica agli stimoli della vita quotidiana, rimodellamento arteriolare, e / o una maggiore rigidità arteriosa. Indipendentemente dai meccanismi, la maggiore ripidità della rampa può avere implicazioni cliniche, perché aumenti e cadute più ripidi della pressione intravascolare possono essere associati a un maggiore effetto traumatico sulle pareti dei vasi e possono facilitare il danno vascolare. Questo dovrebbe comunque essere ulteriormente affrontato da indagini future, possibilmente sfruttando l’attuale disponibilità di tecniche non invasive per il monitoraggio continuo della pressione sanguigna.39-41

Note