Il lupus eritematoso sistemico (SLE) è ancora una malattia con una mortalità significativa. Anche se a 5 anni dalla diagnosi il 92% dei pazienti è vivo, la prognosi scende all’82% di sopravvivenza a 10 anni, al 76% a 15 anni e solo al 68% a 20 anni a Toronto. C’è stato un miglioramento nella sopravvivenza, con il rapporto di mortalità standardizzato nei pazienti reclutati nella coorte di Toronto nel 1970-1977 era 10,1 (95% CI 6,5-15,0), rispetto al 3,3 (95% CI 1,8-5,7) per quelli reclutati tra il 1986 e il 1994. I dati di altri centri negli Stati Uniti e in Europa sono stati simili. Gli studi pubblicati intorno al 1980 hanno rilevato che circa l’80% dei pazienti è sopravvissuto a 5 anni e circa il 60% dei pazienti è sopravvissuto a 10 anni. Studi più recenti hanno dimostrato che la sopravvivenza a 5 anni si avvicina al 90-95% e che il 70-85% dei pazienti sopravvive a 10 anni. Nella maggior parte degli studi, i pazienti con coinvolgimento renale hanno avuto una prognosi peggiore di quelli senza malattia renale. Tuttavia, la sopravvivenza ha mostrato un miglioramento in quelli con malattia renale presentati a un centro del Regno Unito tra il 1976 e il 1986 (81% di sopravvivenza a 10 anni), rispetto a quelli presentati tra il 1963 e il 1975 (56% di sopravvivenza a 10 anni).

La causa più comune di morte è stata l’infezione, sia nei decessi precoci che in quelli tardivi. Il LES attivo contribuisce a circa un terzo dei decessi precoci ma meno comunemente ai decessi tardivi. Tuttavia, le morti legate alla malattia vascolare acuta e cronica, compresa la morte improvvisa, sono più comuni in coloro che muoiono più di 5 anni dopo la diagnosi. Tuttavia, non c’è solo la morte nella prognosi. C’è una considerevole morbilità associata ad una sopravvivenza più prolungata dopo la diagnosi di LES. La maggior parte dei medici che si occupano di pazienti con lupus hanno familiarità con pazienti in cui la malattia attiva si è risolta, ma i pazienti hanno sofferto di sintomi legati all’accumulo di danni cronici. Sia la malattia attiva che i danni possono essere associati ad una ridotta qualità della vita e ad una ridotta capacità funzionale, anche se altri fattori come il background psicosociale del paziente influenzano la percezione della malattia. Avendo migliorato la terapia per la malattia lupica attiva, la sfida è ora quella di capire e prevenire le complicazioni a lungo termine di questa malattia, se sono dovute agli effetti della malattia stessa, le terapie utilizzate, o la malattia co-morbida (forse con meccanismi di malattia di base associati o predisposizione genetica collegata).

Danno cronico

Il danno cronico nei pazienti lupus è definito come cambiamento non reversibile, presente clinicamente, che si è sviluppato dall’inizio del lupus. La valutazione del danno è stata facilitata dallo sviluppo del Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology (SLICC/ACR) damage index (DI). Il DI dello SLICC/ACR comprende 39 item suddivisi in 12 sistemi. È stato dimostrato che ha validità e affidabilità di costrutto ed è distinto dall’attività della malattia. Tuttavia, il punteggio DI aumenta di più nei pazienti con malattia attiva in due punti temporali a 5 anni di distanza, rispetto a quelli con malattia meno attiva. Il danno renale o polmonare entro 1 anno dalla diagnosi ha dimostrato di predire i pazienti a rischio di dialisi o di morte entro 10 anni dalla diagnosi. L’aumento del rischio di morte in quelli con danni precoci (entro 2 anni dalla diagnosi) è stato dimostrato anche in altri studi del gruppo SLICC e del gruppo di Toronto.

Circa il 40% dei pazienti della coorte di lupus di Birmingham ha sviluppato almeno un danno. I sistemi più spesso coinvolti sono muscoloscheletrico (15% pazienti), neuropsichiatrico (11% pazienti) e cardiovascolare (9% pazienti). I sistemi meno comunemente coinvolti sono la malignità (3% pazienti), il diabete mellito (3% pazienti) e l’insufficienza gonadica prematura (2% pazienti) (osservazioni non pubblicate). Il resto di questa revisione si occuperà solo di tre di queste complicazioni a lungo termine del lupus: la malattia vascolare (la causa principale del danno neuropsichiatrico e cardiovascolare), l’osteoporosi (potenzialmente la voce di danno muscoloscheletrico più evitabile) e la malignità (una voce di danno di discutibile associazione con la malattia lupica e il suo trattamento).

La malattia coronarica nei pazienti con LES

La forma più comune di danno cardiovascolare è la malattia coronarica. Urowitz et al. hanno attirato per primi l’attenzione su questo quando hanno riportato un modello bimodale di mortalità nel LES, con morti precoci dovute al lupus e morti tardive dovute all’infarto del miocardio nella coorte di Toronto. Successivamente, Petri et al. hanno riferito che il 30% dei decessi nella coorte di lupus Hopkins erano dovuti a malattia coronarica. Nel 1997, Manzi et al. hanno dimostrato che il rischio relativo per un infarto del miocardio nelle donne con lupus di età compresa tra 35 e 44 anni era 52,3 volte il rischio delle donne senza lupus. Più sorprendentemente, due terzi di tutti gli eventi coronarici in questa coorte erano in donne di età inferiore ai 55 anni. Recentemente, Bruce et al. hanno confermato una bassa età di insorgenza della malattia coronarica nella coorte di Toronto. Hanno trovato che l’età media per l’infarto del miocardio nei pazienti lupus era di 49 anni, mentre il picco di incidenza nella popolazione generale locale era nel gruppo di età 65-74 anni. Tuttavia, c’è una certa variazione tra le coorti. In una recente revisione, Petri ha discusso 13 studi che mostrano che la prevalenza della malattia coronarica nei pazienti con lupus varia dal 6 al 54% e la mortalità da questa condizione varia dal 3 al 45%. Ciò riflette probabilmente le diverse popolazioni di pazienti riportate in questi studi. In California, il rischio di ospedalizzazione dei pazienti con lupus di età compresa tra 18 e 44 anni a causa di infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca congestizia e ictus è oltre sette volte quello delle donne senza lupus in California . Purtroppo, questo rischio di malattia vascolare prematura non è ancora ampiamente apprezzato. Sono a conoscenza di personale di soccorso nel Regno Unito che ha mandato a casa donne con lupus e dolore toracico senza una valutazione completa, con la motivazione che sono troppo giovani per avere una malattia cardiaca ischemica, quando in realtà erano affetti da infarto miocardico acuto alla fine dei 30 anni. Questo problema non è limitato ai pazienti lupus nel Regno Unito, tuttavia, come le donne con malattia cardiaca ischemica senza lupus sono stati respinti dai pronto soccorso negli Stati Uniti pure.

Gli studi di cui sopra hanno dimostrato che i fattori di rischio per la malattia coronarica nel LES includono l’età più avanzata alla diagnosi, la durata più lunga della malattia, l’uso più lungo di steroidi (soprattutto più alta dose cumulativa), ipercolesterolemia, ipertensione, stato post-menopausa, obesità, diabete mellito. In alcuni studi, ulteriori fattori di rischio includono la pericardite, la miocardite, livelli di omocisteina elevati, anticorpi antifosfolipidi (lupus anticoagulante), sesso maschile e insufficienza renale. Tuttavia, c’è ancora qualcosa nella malattia di lupus stessa che sembra conferire il maggior rischio di malattia coronarica e la causa sottostante a questo rimane incerta. È abbastanza possibile che il rischio aggiuntivo conferito dal lupus sia legato agli effetti specifici di questa malattia infiammatoria e mediata da un complesso immunitario sui vasi sanguigni. Ma è difficile distinguere gli effetti della malattia grave dagli effetti degli steroidi ad alte dosi, poiché gli stessi pazienti sono colpiti da entrambi.

Abbiamo dimostrato livelli significativamente aumentati di colesterolo totale e trigliceridi, e un aumento delle piccole sottofrazioni LDL, più aterogene, nei pazienti con LES rispetto ai controlli. C’è anche un più alto livello di idroperossidi lipidici coerente con lo stress ossidativo nei pazienti di SLE. Bruce et al. hanno dimostrato che i pazienti di LES con un aumento sostenuto del colesterolo hanno maggiori probabilità di sviluppare una malattia coronarica. L’ipercolesterolemia sostenuta è associata alla dose cumulativa di steroidi, all’assenza di terapia antimalarica e all’insorgenza del lupus a più di 35 anni nella coorte di Toronto. Nel tentativo di identificare la malattia sub-clinica, Manzi et al. hanno studiato la prevalenza della placca carotidea nei pazienti SLE. Su 175 donne di cui il 15% aveva avuto un precedente evento arterioso, il 40% è stato trovato con una placca focale all’ecografia B mode. Anche in quelle sotto i 35 anni, il 19% aveva una placca carotidea. L’analisi di regressione logistica ha mostrato che la presenza della placca era indipendentemente associata a un precedente evento coronarico, uso prolungato di steroidi, età avanzata, letture più elevate di pressione sanguigna sistolica e più alti livelli di LDL. Un precedente evento coronarico, un’età più avanzata e un’alta pressione sanguigna sistolica erano associati a una formazione più grave della placca. Altri metodi per identificare la malattia subclinica includono le scansioni SPECT del miocardio, le scansioni del miocardio al tallio e la funzione endoteliale tramite ecografia dell’arteria brachiale. Gli studi che utilizzano queste modalità hanno suggerito che il 20-40% dei pazienti con il LES hanno una cardiopatia ischemica sub-clinica. Metodi più legati alla malattia clinica come l’ischemia indotta dall’esercizio fisico e il movimento segmentale della parete mediante ecocardiografia hanno mostrato che solo il 4-12% dei pazienti erano anormali.

Al momento attuale l’obiettivo della terapia dovrebbe essere quello di ottenere un controllo ottimale della malattia lupica con il minimo di steroidi, attraverso l’uso giudizioso di agenti antimalarici e altri agenti immunosoppressivi. I consigli sul non fumare, l’esercizio fisico appropriato, le diete a basso contenuto di colesterolo, la terapia di riduzione dei lipidi, il controllo della pressione sanguigna e lo screening per il diabete mellito dovrebbero essere rivisti regolarmente. Il ruolo dei folati, delle vitamine del gruppo B e degli antiossidanti come le vitamine E e C rimane incerto ma degno di ulteriori studi.

L’osteoporosi nei pazienti con LES

Le fratture osteoporotiche sono probabilmente la forma più prevenibile di danno muscoloscheletrico. Lo studio più completo è stato pubblicato da Ramsey-Goldman et al. nel 1999. Hanno trovato che 86 (12%) di 702 donne con lupus avevano subito almeno una frattura auto-riferita dall’inizio del LES. Il rapporto standardizzato di morbilità era 4,7 (3,8-5,8). Le associazioni con il tempo dalla diagnosi di lupus alla frattura ricordano molto i fattori di rischio per le malattie cardiovascolari: età più avanzata alla diagnosi, maggiore durata della malattia, maggiore durata dell’uso di steroidi, stato post-menopausale e, in questo caso, minore uso di contraccettivi orali . Inoltre, Ramsey-Goldman e Manzi hanno recentemente dimostrato un’associazione tra la diminuzione della densità minerale ossea (BMD) e sia un aumento dell’indice di placca carotidea che la presenza di calcificazione delle arterie coronarie in uno studio pilota di 65 donne con lupus. Questo supporta il concetto che i meccanismi infiammatori e immunomediati coinvolti nel lupus possono anche contribuire allo sviluppo dell’ateroma e dell’osteoporosi.

Kipen et al. hanno studiato 97 pazienti donne con lupus con un’età media di 44,2 anni e hanno trovato che c’era una bassa massa ossea (>1 s.d. sotto la media dei giovani adulti) nella spina dorsale e nel collo del femore in oltre il 40% dei pazienti. C’era un livello osteoporotico di BMD (>2.5 s.d. sotto la media dei giovani adulti) nella colonna vertebrale del 13% dei pazienti e nel collo femorale del 6% dei pazienti. C’era una relazione inversa molto più chiara tra l’uso di steroidi e il risultato della BMD della colonna vertebrale rispetto alla BMD del collo femorale.

Anche le donne con lupus in pre-menopausa sono state trovate con una BMD ridotta. Sinigaglia et al. hanno studiato 84 donne in pre-menopausa (età media 30,5 anni) e hanno scoperto che il 22% era nel range osteoporotico in almeno un sito. Anche in questo caso c’era una forte associazione con una più lunga durata della malattia e un maggiore uso di steroidi, così come un’associazione con un più alto punteggio SLICC/ACR DI e un basso indice di massa corporea. Jardinet et al. anche trovato ridotto BMD nella colonna vertebrale di donne in pre-menopausa dato dosi giornaliere di prednisolone di 7,5 mg o più in uno studio longitudinale.

In Birmingham abbiamo studiato 242 pazienti, età mediana 39,9 anni (gamma 18-80 anni). Abbiamo trovato che il 10% dei nostri pazienti erano osteoporotici e il 41% erano osteopenici da scansione BMD. Le fratture si erano verificate nel 9% dei pazienti dall’inizio del lupus in assenza di traumi significativi; una su cinque di quelli che erano osteoporotici, una su sette di quelli che erano osteopenici e una su 22 di quelli con BMD normale alla colonna e al collo del femore. Come nello studio di Ramsey-Goldman et al. abbiamo trovato che l’età era il più forte predittore indipendente di frattura. Il gruppo etnico, l’uso di steroidi e la storia mestruale disordinata erano associati a una ridotta BMD ma non a fratture. La mobilità compromessa era fortemente associata a bassa BMD e alle fratture nell’analisi univariata. La regressione logistica multipla ha mostrato che l’età era il miglior predittore di fratture con un punteggio DI modificato (che escludeva le fratture come elemento di danno) e la BMD osteoporotica che esercitava meno influenza. La mobilità ridotta e lo stato menopausale non erano predittori indipendenti di fratture nella nostra coorte.

I fattori genetici e ambientali contribuiscono alla determinazione della massa ossea e del rischio di frattura. I fattori di rischio più rilevanti includono il metabolismo/stato degli estrogeni, l’esposizione al sole, i polimorfismi/livelli della vitamina D, l’attività della malattia, i livelli di citochine che riassorbono l’osso, lo sviluppo dell’insufficienza renale, l’esposizione agli steroidi, l’attività fisica e la storia del fumo. Per ridurre il rischio di frattura, mantenere le dosi di steroidi il più basso possibile mentre si controlla l’attività della malattia con l’uso di altri agenti immunosoppressori se necessario, incoraggiare una buona dieta con un’adeguata attività fisica e sconsigliare vivamente il fumo, come per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. Le donne in pre-menopausa dovrebbero di solito ricevere alte dosi di vitamina D3 e calcio, poiché i bifosfonati sono controindicati in quelle che pianificano una gravidanza. Essi sono trattenuti nel corpo per lunghi periodi anche dopo che la terapia è cessata e, in studi su animali, hanno causato anomalie fetali. Quindi, i bifosfonati dovrebbero essere usati solo nelle donne in pre-menopausa se è probabile che richiedano steroidi ad alte dosi per un periodo prolungato nonostante l’uso di agenti che risparmiano steroidi. Dovrebbero aver completato le loro famiglie o essere considerate troppo indisposte per avere la probabilità di rimanere incinta in futuro (almeno per diversi anni) e dovrebbero essere regolarmente consigliate contro una gravidanza con i bifosfonati.

Nelle donne in post-menopausa senza insufficienza renale, i bifosfonati sono spesso usati perché non tutte le donne possono tollerare o desiderano provare la TOS. Per molti anni si è detto che il lupus migliora dopo la menopausa e che la TOS può esacerbare la malattia o impedire questo miglioramento. Gli studi hanno dimostrato che la TOS può essere utilizzata in donne in post-menopausa con lupus senza aumentare significativamente l’attività della malattia. Tuttavia, molti medici (me compreso) rimangono cauti circa la TOS in pazienti che hanno avuto una grave malattia in passato, in particolare se sono peggiorati su pillole contraccettive contenenti estrogeni o in gravidanza, o hanno anticorpi antifosfolipidi . I modulatori del recettore degli estrogeni (per esempio il raloxifene) possono essere un’alternativa utile per le pazienti senza tendenze pro-trombotiche. Attualmente, a meno che i pazienti con anticorpi antifosfolipidi siano sotto warfarin, non dovrebbero ricevere la TOS o i modulatori del recettore degli estrogeni a causa del rischio di trombosi. La calcitonina fornisce una terapia utile per i pazienti con fratture recenti, poiché ha alcune proprietà antidolorifiche. Purtroppo, la preparazione intranasale, che è la più conveniente per i pazienti, può essere difficile da ottenere rispetto alla forma sottocutanea.

Malignità nei pazienti con LES

L’ultimo argomento di discussione, il rischio di malignità nei pazienti con LES, è un problema meno comune delle questioni discusse in precedenza. Ma è di notevole preoccupazione per i pazienti con lupus ed è un argomento spesso sollevato da loro o da altri medici. Se i pazienti con lupus sviluppano un cancro o un linfoma, gli oncologi spesso danno la colpa alla terapia immunosoppressiva, anche se il paziente è stato esposto alla terapia solo per pochi mesi. Tuttavia, non ci sono dati a sostegno del concetto che gli steroidi o gli agenti citotossici siano fattori predisponenti per la malignità nei pazienti con LES, anche se c’è nell’artrite reumatoide. Nel lupus è possibile che i disturbi della sorveglianza immunitaria siano associati al rischio di sviluppare la malignità, poiché si tratta di una malattia caratterizzata da una disfunzione del sistema immunitario. Certamente, nella sindrome di Sjögren, che è raramente trattata con terapia citotossica, il linfoma non-Hodgkin è una complicazione ben riconosciuta.

Ci sono stati diversi studi che hanno cercato di stabilire se ci sia o meno un aumento del rischio di malignità nel LES. Otto studi di coorte in cui è stato possibile calcolare il tasso di incidenza standardizzato (SIR) o il tasso di mortalità standardizzato (SMR) sono riportati nella tabella 1. Il SIR per la malignità nei pazienti con lupus è maggiore di 1,0 in tutti questi studi, ma solo in tre studi i SIR sono ≥2,0 con intervalli di confidenza al 95% >1,0 suggerendo un aumento del rischio di malignità nei pazienti con LES rispetto ai controlli. È interessante notare che questi tre studi hanno utilizzato i dati del registro dei tumori, non solo una revisione delle note mediche e dei questionari. Complessivamente, sei studi hanno mostrato un aumento del linfoma non-Hodgkin, tre hanno mostrato un aumento del carcinoma polmonare, uno ha mostrato un aumento del cancro al seno solo nelle donne caucasiche, uno ciascuno ha mostrato un aumento del cancro alle ovaie, ad altri tratti genitali femminili, e del cancro epatocellulare. Cinque studi hanno cercato una relazione con la terapia citotossica e non hanno trovato alcuna associazione. Non affrontato in questi studi, ma dimostrato separatamente, è stato un aumento della displasia cervicale, di solito associato con l’infezione virale e non necessariamente legato alla precedente terapia citotossica. È importante che le donne con lupus ricevano uno screening cervicale regolare per garantire che non sviluppino il cancro cervicale.

Nella coorte di Isenberg a Londra, non c’è stato un aumento della malignità rispetto alla popolazione locale in generale, ma c’è stato un aumento del linfoma di Hodgkin. Sei pazienti su 276 seguiti tra il 1978 e il 1999 sono morti per malignità (2,2% della coorte). Tuttavia, la malignità ha rappresentato il 23% di tutti i decessi in questa coorte. La nostra esperienza a Birmingham è molto simile (osservazioni non pubblicate). Abbiamo seguito una coorte iniziale di 333 pazienti dal 1991 per una mediana di 4 anni con un range fino a 10. Ci sono stati 25 decessi nel periodo di studio. Il lupus attivo era la causa primaria nell’8% e una causa concomitante nel 13% dei decessi. La maggior parte dei pazienti è morta per cause respiratorie (25%) e cardiovascolari (21%). Le neoplasie sono state la terza causa di morte più comune e si sono verificate nel 17% dei pazienti con lupus. Tredici tumori maligni sono stati identificati nella coorte, dando un rapporto di incidenza standardizzato complessivo di 3,6, e quello del linfoma non-Hodgkin era 29,0. Tuttavia, nella coorte di Toronto, la malignità ha rappresentato solo il 7% dei decessi precoci e il 6% dei decessi tardivi. Il gruppo SLICC sta attualmente organizzando uno studio collaborativo internazionale multicentrico per valutare il rischio di malignità nei pazienti con lupus in modo più affidabile e con un numero sufficiente di pazienti per esaminare separatamente i singoli tumori e per affrontare la questione del ruolo della terapia.

Conclusioni

La morbilità e la mortalità associate al LES sono ancora notevoli nonostante i miglioramenti nella terapia immunosoppressiva iniziale per la malattia attiva. C’è ancora molto da imparare sulle complicazioni a lungo termine di questa malattia e su come gestire al meglio il lupus, senza mettere i pazienti a rischio di ulteriori malattie come l’aterosclerosi, l’osteoporosi ed eventualmente la malignità. I pazienti hanno bisogno di essere seguiti per tutta la vita da medici consapevoli dell’ampia gamma di condizioni che ne possono derivare. Gli stessi pazienti con lupus devono capire perché questo è importante e il loro ruolo nel modificare i fattori dello stile di vita che aumentano i rischi di malattie cardiovascolari e di osteoporosi in particolare.