Signore,

La malattia di Pompe ad esordio tardivo (LOPD) è una malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva dovuta alla carenza di glucosidasi alfa acido (GAA) che porta all’accumulo intracitoplasmatico di glicogeno. La prevalenza della LOPD varia nelle popolazioni tra 1:40.000 e 1:146.000.

L’idromielia è una dilatazione del canale centrale spinale che comunica con il compartimento intracranico del liquido cerebrospinale. Può portare a deficit neurologici tra cui in alcuni casi debolezza muscolare e atrofia. L’idromielia è considerata una condizione rara, ma la sua esatta incidenza sembra sconosciuta.

La siringomielia insorge principalmente al di fuori del canale centrale e secondaria a malformazione di Chiari, tumore, traumatismo o emorragia. La sua incidenza è stimata a circa 8,4 nuovi casi/anno/100.000 persone .

In alcuni casi, l’idromielia è considerata uno stadio ‘pre-siringomielico’ o una predisposizione alla siringomielia .

Segnaliamo per la prima volta, 2 casi di associazione tra cavità idromielica (trovata fortuitamente) e LOPD. Presentiamo la storia clinica e l’imaging. Discutiamo le possibili spiegazioni fisiopatologiche e le implicazioni cliniche.

Pazienti e metodi

In uno studio precedente sulla LOPD, abbiamo scoperto 2 pazienti (n = 39) (P20 e P34) con idromielia. Li abbiamo valutati attentamente dal punto di vista clinico e abbiamo fatto una revisione della letteratura.

Un riassunto dei dati clinici e dei test ausiliari è mostrato nella tabella 1.

Paziente 1

Un paziente maschio di 56 anni è stato indagato per debolezza progressiva degli arti nei 3 anni precedenti. L’anamnesi medica e familiare passata era irrilevante. L’esame neurologico ha rivelato una debolezza prossimale abbastanza simmetrica, senza disturbi sensoriali o segni piramidali. Poiché non sono state trovate eziologie per spiegare la tetraparesi progressiva, al fine di escludere una malattia del midollo spinale, è stata eseguita una risonanza magnetica della colonna vertebrale (MRI) che ha mostrato una idromielia Th6-Th8 (fig. 1). Successivamente, un alto livello di creatina chinasi (CK) (tre volte superiore al valore normale) e un’elettromiografia patologica (EMG) hanno indicato una malattia muscolare. La biopsia muscolare ha mostrato una colorazione potenziata di fosfatasi acida che è suggestiva per l’attivazione lisosomiale come si vede nella malattia di Pompe. Bassi livelli di attività dell’alfa-acido glucosidasi sono stati misurati nei leucociti così come nel muscolo (26,80 e 6,05%).

Il paziente portava due mutazioni patogene sul gene GAA (c.-32-13T>G e c.2481 + 102_2646 + 31del).

Paziente 2

Un paziente maschio di 51 anni aveva sviluppato progressiva debolezza muscolare e dispnea nei precedenti 5 anni. L’anamnesi medica e familiare passata era irrilevante, ad eccezione di un trauma cranico avvenuto 13 anni prima senza conseguenze. L’esame neurologico ha rivelato una debolezza simmetrica prossimale (punteggio MRC 3-4/5), senza disturbi sensoriali o segni piramidali. Quattro anni dopo, ha presentato un’insufficienza respiratoria subacuta. Il paziente è stato sottoposto a risonanza magnetica della colonna vertebrale per escludere una malattia del midollo spinale che ha rivelato due dilatazioni centromedollari (cervicale C5-C7 e toracica Th5-Th6).

Il livello di CK era aumentato a tre volte il valore normale superiore e l’EMG ha mostrato un modello miogenico. La biopsia muscolare ha anche mostrato un importante aumento della macchia di fosfatasi acida. Bassi livelli di attività dell’alfa-acido glucosidasi sono stati trovati sia nei leucociti che nel muscolo (28,12 e 3,29%). Il paziente portava due mutazioni patogene sul gene GAA (c.-32-13T>G e c.525delT).

Nessuno dei due pazienti aveva cause sottostanti all’idromielia come neoplasie, infezioni o traumatismi della colonna vertebrale.

Discussione

Senza esplorazioni prospettiche, nella nostra piccola coorte LOPD (n = 39), abbiamo trovato 2 pazienti con idromielia. La frequenza esatta dell’idromielia nella popolazione generale non sembra essere conosciuta con precisione, ma la sua comparsa in 2 pazienti nella nostra piccola popolazione non potrebbe essere semplicemente dovuta al caso.

La risonanza magnetica della colonna vertebrale è stata eseguita a causa della tetraparesi e nessuno di questi 2 pazienti aveva una causa precedentemente descritta di idromielia. A causa della mancanza di patologia sottostante, l’assenza di sintomi specifici (soprattutto sensoriali) e i risultati della risonanza magnetica, abbiamo considerato una diagnosi di idromielia (invece di siringomielia).

Il paziente 2 aveva avuto un trauma cranico 13 anni prima della risonanza magnetica alla spina dorsale. Il trauma spinale è descritto come una possibile causa di siringomielia, mentre, per quanto ne sappiamo, il trauma cranico non lo è.

La prevalenza minima del 5% di idromielia nel nostro campione suggerisce una sovrarappresentazione di questa rara condizione nei pazienti LOPD rispetto alla popolazione generale (si definisce malattia rara una prevalenza inferiore allo 0,05%).

La malattia da accumulo di glicogeno di tipo II è un disordine multisistemico: modelli murini e studi umani hanno dimostrato che nella malattia di Pompe l’accumulo di glicogeno raggiunge quasi tutti i tessuti compreso il sistema nervoso centrale.

L’associazione tra queste due entità rare non potrebbe essere interamente dovuta al caso. L’aracnopatia è una causa ben descritta di idro(siringo)mielia che potrebbe essere legata a disturbi dell’idrodinamica del liquido cerebrospinale e/o legata a ostruzioni vascolari. Poiché gli studi patologici hanno dimostrato, nella malattia di Pompe, l’accumulo di glicogeno intravascolare (arterie e vene), l’insufficienza locale della circolazione spinale dovuta all’accumulo di glicogeno nelle pareti dei vasi sanguigni potrebbe essere coinvolta come un potenziale meccanismo fisiopatologico che porta allo sviluppo della siringomielia. Questo fenomeno potrebbe spiegare un difetto di trasporto dei fluidi lungo gli spazi perivascolari che sono stati coinvolti nella fisiopatologia dello sviluppo della siringa. Inoltre, l’insufficienza della circolazione sanguigna è stata precedentemente descritta come coinvolta nella formazione dell’idromielia.

Diversi studi patologici focalizzati sulla Pompe hanno mostrato la perdita di cellule spinali neurali e non neurali. Poiché Whener et al. propongono l’ipotesi che la perdita di tessuto spinale secondaria alla necrosi potrebbe portare all’idromielia, pensiamo che la perdita di cellule spinali osservata nella malattia di Pompe potrebbe anche essere coinvolta nella fisiopatologia dell’idromielia nei nostri pazienti. Non possiamo escludere l’ipotesi che una combinazione di questi meccanismi e forse altre ipotesi potrebbero essere coinvolte quando si cerca di spiegare questa associazione (ad esempio una diminuzione della pressione toraco-addominale legata alla debolezza muscolare che potrebbe disturbare l’equilibrio della pressione cranospinale con un aumento della pressione del liquido cerebrospinale spinale come visto nel periodo immediatamente successivo alla tosse).

In futuro, se il ruolo di questi meccanismi è confermato su modelli animali o nell’uomo, potrebbe contribuire alla comprensione del processo ancora controverso che porta alla formazione della cavità idro(siringo)mielica.

Se la ricerca futura conferma questa associazione, la sua identificazione potrebbe avere implicazioni cliniche.

La consapevolezza della presenza di una cavità idro(siringo)mielica nei pazienti LOPD potrebbe essere importante perché i suoi sintomi, come dolori muscolo-scheletrici, crampi, debolezza e atrofia muscolare, insufficienza respiratoria (talvolta acuta) o cifoscoliosi, possono sovrapporsi a quelli dovuti alla progressione della malattia muscolare (o al fallimento della terapia enzimatica sostitutiva). È necessario distinguere tra le due condizioni per fornire le cure appropriate.

La valutazione sistematica prospettica della risonanza magnetica della colonna vertebrale per l’idro(siringo)mielia nella LOPD potrebbe essere un argomento interessante per la ricerca futura.

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Nessuno.

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