Facendo accesso ai neuroni affetti, le cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSc) offrono un’opportunità unica per modellare le malattie neurodegenerative umane. Abbiamo generato iPSc umane dai fibroblasti della pelle di bambini con mucopolisaccaridosi di tipo IIIB. In questa fatale malattia da accumulo lisosomiale, l’α-N-acetilglucosaminidasi difettosa interrompe la degradazione dei proteoglicani dell’eparan solfato (HS) e induce disturbi cellulari che predominano nel sistema nervoso centrale, causando una progressione inesorabile verso un grave ritardo mentale. I proteoglicani parzialmente digeriti, che influenzano la segnalazione del fattore di crescita dei fibroblasti, si sono accumulati nelle cellule dei pazienti. Impediscono l’isolamento delle iPSc emergenti, a meno che la fornitura esogena dell’enzima mancante non elimini l’accumulo e ripristini la proliferazione cellulare. Dopo diversi passaggi, le iPSc dei pazienti affamate di un enzima esogeno hanno continuato a proliferare in presenza di fattore di crescita dei fibroblasti nonostante l’accumulo di HS. La sopravvivenza e la differenziazione neurale delle iPSc dei pazienti erano paragonabili ai controlli non affetti. Mentre la patologia cellulare era modesta nelle colture di neurosfere fluttuanti, le iPSc indifferenziate dei pazienti e la loro progenie neuronale hanno espresso disturbi cellulari costituiti da vescicole di accumulo e grave disorganizzazione dei nastri di Golgi associati all’espressione modificata della proteina GM130 della matrice di Golgi. Il profilo di espressione genica nelle cellule staminali neurali ha evidenziato alterazioni dei costituenti della matrice extracellulare e delle interazioni cellula-matrice, mentre i geni associati alle funzioni del lisosoma o dell’apparato di Golgi sono stati downregolati. Presi insieme, questi risultati suggeriscono risposte difettose delle cellule staminali indifferenziate e dei neuroni del paziente a spunti ambientali, che possibilmente influenzano l’organizzazione del Golgi, la migrazione cellulare e la neuritogenesi. Questo potrebbe avere potenziali conseguenze sullo sviluppo neurologico post-natale, una volta che l’accumulo di proteoglicani HS diventa prominente nel cervello del bambino affetto.