Abstract
La sindrome dell’osso affamato si riferisce alla grave e prolungata ipocalcemia e ipofosfatemia, in seguito a paratiroidectomia in pazienti con iperparatiroidismo. Presentiamo il caso di una donna di diciotto anni con una storia di quattro anni di iporexia, polidipsia, perdita di peso, ritardo di crescita e scarso rendimento scolastico. Il work-up diagnostico ha dimostrato iperparatiroidismo primario con ipercalcemia di 13.36 mg/dL, un livello di PTH di 2551 pg/mL, tumori bruni dell’osso e microcalcificazioni all’interno del pancreas e dei reni. L’ecografia del collo ha rivelato un adenoma paratiroideo di 33 × 14 × 14 mm, identificato anche alla scansione 99Tc-sestamibi. La densitometria ossea ha mostrato valori di -Score diminuiti (-Score lombare totale di -4.2). Sono state eseguite un’emitiroidectomia destra e una paratiroidectomia inferiore destra. L’esame patologico ha mostrato un adenoma paratiroideo atipico, di 3,8 g di peso e 2,8 cm di diametro. Dopo l’intervento ha sviluppato ipocalcemia con tetania e prolungamento dell’intervallo QTc. La paziente ha richiesto 3 mesi di integrazione di calcio per via orale e endovenosa a causa della sindrome dell’osso affamato (HBS). Dopo 42 mesi, è ancora sotto calcio orale. Di solito la HBS dura meno di 12 mesi. Pertanto proponiamo il termine “HBS protratta” in pazienti con recupero particolarmente lungo di 1 anno. Presentiamo una revisione della letteratura sulla diagnosi, fisiopatologia e trattamento della HBS.
1. Introduzione
La sindrome delle ossa affamate (HBS) è stata descritta per la prima volta da Albright e Reifenstein nel 1950, in pazienti affetti da iperparatiroidismo con ipocalcemia grave e prolungata dopo paratiroidectomia.
La maggior parte delle definizioni della HBS considera le manifestazioni cliniche dell’ipocalcemia e le variabili biochimiche tra cui l’iperparatiroidismo che richiede un intervento chirurgico, l’ipofosfatemia e l’ipomagnesemia. Alcuni autori denotano l’HBS quando i pazienti sviluppano un’ipocalcemia postoperatoria (<8,5 mg/dL), un valore simultaneo di fosfato inorganico di <3,0 mg/dL e un’ipocalcemia più lunga di 4 giorni che richiede un’integrazione di calcio, nonostante l’ottimizzazione della terapia di supporto con livelli normali di vitamina D.
L’ormone paratiroideo (PTH) e il calcitriolo (1α,252D3) regolano l’omeostasi di calcio e fosfato. Il PTH viene secreto in risposta all’ipocalcemia dopo essere stato percepito dal recettore paratiroideo che rileva il calcio (CaSR). I recettori del PTH sono presenti principalmente nel tessuto renale e osseo e, quando attivati, aumentano l’efflusso di calcio osseo e diminuiscono l’escrezione renale per mantenere le normali concentrazioni di calcio nel siero. La fisiopatologia dell’HBS inizia con un’elevata produzione di PTH (iperparatiroidismo primario, secondario o terziario) che aumenta il metabolismo osseo e il turnover del calcio, portando ad un aumento dei livelli di calcio nel siero. Il trattamento dell’iperparatiroidismo primario spesso richiede la resezione chirurgica di un adenoma, causando un arresto improvviso del turnover osseo. Di conseguenza, una marcata deplezione di calcio sierico circolante, fosfato e magnesio è visto a causa della remineralizzazione dell’osso.
Le eziologie più comuni associate con HBS sono iperparatiroidismo secondario e primario. Altre cause meno frequenti sono il carcinoma paratiroideo, i farmaci, la neoplasia endocrina multipla e il cancro alla prostata metastatico.
Qui presentiamo un caso clinico di un insolito HBS di lunga durata sviluppato in una paziente donna con iperparatiroidismo primario dopo il trattamento chirurgico di un adenoma atipico.
2. Presentazione del caso
Una donna di 18 anni precedentemente sana ha presentato alla nostra istituzione dopo una storia di quattro anni di ipossia, polidipsia, perdita di peso, ritardo della crescita e scarso rendimento scolastico. Un mese prima della presentazione, le analisi di laboratorio ambulatoriali hanno rivelato un aumento del calcio e dell’ormone paratiroideo (PTH) nel siero. Non ha avuto nessun’altra storia personale o familiare significativa.
È stata ricoverata nel nostro ospedale nel febbraio 2010. All’esame fisico la sua altezza era di 1,40 m e il suo peso era di 30 kg. I suoi segni vitali erano nei limiti della norma. Ha presentato una marcata cifosi cervicale.
I risultati di laboratorio pertinenti hanno mostrato ipercalcemia (13,36 mg/dL, normale 8,6-9.9 mg/dL), PTH elevato (2551 pg/mL, normale 12-88 pg/mL), elevato livello di fosfatasi alcalina (4410 IU/L, normale 34-104 IU/L), ipercalciuria (calcio urinario di 213 mg/24 H, normale 100-250 mg/24 H), bassa clearance della creatinina (25.84 mL/min/1.73 m2, normale ≥90 mL/min/1.73 m2), e basso livello di 25D3 circolante (13 ng/mL, normale 30-100 ng/mL). I risultati di laboratorio all’ammissione in ospedale e all’ultima visita di follow-up sono riassunti nella tabella 1. L’approccio biochimico è stato ulteriormente completato con prolattina 12.6 ng/mL, FSH 4.4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, estradiolo 36.13 pg/mL, T3 1.78 nmol/L, T4 69.33 nmol/L, TSH 1.85 μUI/mL, tireoglobulina 5.7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL, e cortisolo del mattino 15.76 μg/dL, tutti entro i limiti normali.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH ormone paratiroideo. Calcio corretto con albumina usando la seguente formula: = + 0.8 . |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le radiografie scheletriche hanno mostrato un cranio con lesioni “sale e pepe”, fratture vertebrali da compressione, tumori marroni all’interno dell’omero sinistro, e calcificazioni profuse all’interno del pancreas e dei reni (Figura 1). Il paziente non ha riferito alcun dolore addominale, né alcuna sintomatologia legata all’insufficienza pancreatica endocrina ed esocrina. L’elettrocardiogramma era irrilevante. L’ecografia addominale ha rivelato calcoli renali che causano una dilatazione bilaterale della pelvi renale. L’ecografia del collo ha mostrato microcalcificazioni all’interno di una grande massa ecogena, posteriore al lobo destro della tiroide di 33 × 14 × 14 mm, Figura 2. Una scintigrafia con 25 mCi 99Tc-sestamibi ha riportato la persistenza del materiale radionuclide a 120 minuti nella ghiandola paratiroidea inferiore destra nella stessa posizione della massa mostrata negli USA, Figura 3. La densitometria ossea ha mostrato valori di -Score diminuiti (-Score lombare totale di -4,2), Tabella 2. È stato diagnosticato un iperparatiroidismo primario secondario a un grande tumore paratiroideo.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| L’osteoporosi viene diagnosticata nei giovani adulti quando sono presenti sia il -score <-2.0 che le fratture. A causa dell’età di presentazione, non è stato possibile ottenere i punteggi di base con l’apparecchiatura utilizzata nel nostro paziente. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
Per la profilassi dell’HBS, prima dell’intervento, ha ricevuto una dose di 400.000 UI di vitamina D2 (Drisdol) (ergocalciferolo) e 1 mg di calcitriolo. È stata eseguita un’emitiroidectomia destra con paratiroidectomia inferiore destra. È stato resecato un tumore di 2,8 cm con 3,8 g di peso. La revisione patologica riportava una lesione focale contenente tessuto paratiroideo; infiltrava la capsula del nodulo, senza oltrepassarla, e la diagnosi era coerente con un adenoma paratiroideo atipico. Due linfonodi hanno dimostrato un’iperplasia follicolare. Nonostante la somministrazione di vitamina D (50.000 a settimana) e di calcitriolo 0,75 mg al giorno dopo l’intervento, i livelli di 25-idrossivitamina D non hanno mai raggiunto un valore superiore a 30. La 1,25-diidrossi vitamina D non è stata misurata.
Le analisi di laboratorio post-operatorie hanno mostrato valori di PTH di 31,3 pg/mL, calcio sierico di 8,5 mg/dL, fosfato di 1,9 mg/dL, e magnesio di 1,8 mg/dL; all’esame fisico ha presentato contratture distali degli arti superiori, distonia oromandibolare, segni di Chvostek e Trousseau, e prolungamento dell’intervallo QTc. I livelli di PTH hanno raggiunto fino a 48.6 pg/mL dopo 1 mese, coesistendo con un’ipofosfatemia di 2.7 mg/dL. All’ultimo follow-up, i livelli sierici di PTH erano tra 80 e 90 pg/mL, tabella 2. Ha sviluppato una HBS grave e prolungata che ha richiesto 3 mesi di integrazione di calcio per via orale e endovenosa. L’infusione IV di calcio è stata interrotta tre mesi dopo. Alti livelli di PTH con ipocalcemia ma anche ipofosfatemia hanno escluso l’ipoparatiroidismo. L’HBS “protratta” è stata quindi diagnosticata. Durante il suo ricovero è stata sottoposta a due episodi di litotrissia come trattamento per i calcoli renali. I livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio durante il ricovero e il follow-up sono mostrati nella Figura 4.
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Dopo 42 mesi di trattamento, i punteggi della densitometria ossea sono migliorati entro limiti normali, tabella 2. Come paziente ambulatoriale dal 2010 ha ricevuto una media di 1197 mg di calcio elementare orale, 1600 unità di vitamina D, e 3 grammi di solfato di magnesio al giorno. È stata tenuta sotto stretta valutazione medica come paziente ambulatoriale. Purtroppo nel novembre 2013 la paziente ha smesso di venire nel nostro istituto senza un motivo chiaro, Tabella 1.
3. Discussione
Abbiamo descritto un caso di HBS “protratta” in una paziente donna in seguito a paratiroidectomia per iperparatiroidismo primario causato da un adenoma paratiroideo atipico. L’iperparatiroidismo primario è rimasto non diagnosticato per almeno 4 anni ed è stato complicato dalla comparsa di tumori bruni, grave osteoporosi, nefrocalcinosi e bassa statura.
Ipocalcemia postoperatoria dopo paratiroidectomia potrebbe essere associato a numerose cause. Alcune cause comuni sono l’ipoparatiroidismo transitorio dovuto alla rimozione chirurgica estensiva delle ghiandole paratiroidi, l’interruzione dell’apporto di sangue alle ghiandole paratiroidi rimanenti, l’esplorazione radicale del collo e la remineralizzazione maggiore dell’osso come nella HBS. Le caratteristiche principali che favoriscono la diagnosi di ipoparatiroidismo rispetto alla HBS sono l’estensione dell’intervento chirurgico, l’esplorazione bilaterale del collo, o la precedente chirurgia del collo. Anche l’ipoparatiroidismo si presenta solitamente con ipocalcemia e iperfosfatemia. L’HBS è associato a requisiti elevati e a lungo termine di supplementazione di calcio e vitamina D con livelli di PTH normali o elevati.
La mancanza di consenso per la definizione di HBS ostacola il confronto dei casi riportati, la convalida dei fattori di rischio, la determinazione della gravità e dei predittori di prognosi, la proposta di regimi di profilassi, e la delineazione degli obiettivi di trattamento, nonché i criteri di risoluzione.
I fattori di rischio clinici e di laboratorio per l’HBS sono l’età avanzata, il peso e il volume delle ghiandole paratiroidi resecate, la fosfatasi alcalina elevata, l’evidenza di una malattia ossea significativa e l’azoto ureico nel sangue. La durata dell’ospedalizzazione è stata associata alla gravità dell’ipocalcemia.
Al fine di prevenire l’HBS, alcuni autori suggeriscono il trattamento con bifosfonati nell’iperparatiroidismo primario e secondario; tuttavia, questo approccio può ritardare il rimodellamento osseo.
La lesione resecata dal nostro paziente era compatibile con un adenoma atipico, perché presentava invasione della capsula senza oltrepassare i suoi confini, il resto del pezzo chirurgico è stato analizzato trovando tiroide normale e linfonodi senza invasione. Secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS, 2004) un adenoma atipico si riferisce a grandi ghiandole con un eccesso di cellule mitotiche e invasione della capsula tumorale senza superare i suoi confini, o con un marcato modello di divisioni fibrotiche. Non è associato a necrosi tumorale spontanea, né a invasione vascolare dei tessuti circostanti. Queste caratteristiche patologiche sono state solitamente associate a un decorso benigno in termini di sopravvivenza. I campioni di carcinoma paratiroideo sono stati associati allo sviluppo di HBS.
Data la natura sporadica, la gravità dei sintomi e la giovane età alla presentazione, anomalie genetiche potrebbero essere sospettate come causa di questa presentazione clinica, come il guadagno di funzione dei protooncogeni (e. gr. cyclinD1/PRAD1), o l’inattivazione dei geni soppressori del tumore (e. gr. MEN1, neoplasia endocrina multipla 1).
Iperparatiroidismo primario (PHPT) è la caratteristica più comune di MEN1 e si presenta in circa il 90% dei pazienti MEN1. Le principali manifestazioni del PHPT riportate come parte della sindrome MEN1 sono l’età più precoce all’esordio (da 20 a 25 anni contro 55 anni), la demineralizzazione e/o i calcoli renali ricorrenti, risultati coerenti con la presentazione del nostro paziente. L’analisi di laboratorio normale ha escluso l’adenoma ipofisario funzionale in questo momento; tuttavia, continuerà ad essere sotto stretta osservazione.
Poiché il paziente non ha fatto riferimento ad alcuna sintomatologia per il sospetto di un adenoma funzionale pancreatico/gastrointestinale (GI), non sono state effettuate ulteriori analisi biochimiche. Non sono stati trovati tumori pancreatici apparenti sulla TAC addominale.
Le manifestazioni cliniche dell’ipocalcemia nella HBS vanno da sintomi benigni relativi come debolezza, mal di testa, parestesie, ileo, malassorbimento e crampi muscolari a caratteristiche pericolose per la vita come aritmie, convulsioni, stridore laringeo, tetania e grave insufficienza cardiaca evidente. Il nostro paziente ha presentato principalmente manifestazioni muscolo-scheletriche.
Nei pazienti con HBS, gli elettroliti sierici, come calcio, fosfato e magnesio, devono essere monitorati con cautela nelle prime ore e giorni post-operatori, poiché possono svilupparsi gravi disturbi elettrolitici. Durante l’ospedalizzazione il paziente ha richiesto fino a 1289 mg di calcio elementare IV al giorno o 42,9 mg/kg di calcio elementare IV. Il trattamento dell’ipocalcemia si basa sulla sostituzione orale e endovenosa del calcio. Il fabbisogno giornaliero segnalato di calcio nei pazienti con ipocalcemia grave varia da 6 a 16 g di calcio elementare al giorno.
La via di somministrazione del calcio preferita dipende dalla gravità dei segni e dei sintomi, dalla rapidità dell’insorgenza delle manifestazioni e dai livelli di calcio nel siero. La supplementazione orale di calcio potrebbe essere ragionevolmente utilizzata nei pazienti con sintomi lievi e concentrazioni di calcio nel siero superiori a 7,5 mg/dl. Il trattamento per via endovenosa è richiesto per i pazienti con calcio al di sotto di questo livello o intervallo QTc prolungato sull’elettrocardiogramma e può essere necessario per quei casi che attualmente non sono in grado di deglutire o assorbire il calcio per via orale.
Il gluconato di calcio per via endovenosa è preferito al cloruro di calcio per la sua minore associazione con l’irritazione locale. Per la gestione dell’ipocalcemia acuta, una o due fiale da 10 mL di gluconato di calcio al 10% (10 mL di una soluzione al 10% = 93 mg di Ca elementare o 1 fiala) devono essere diluite in 50-100 mL di destrosio o soluzione fisiologica al 5% per infonderlo in 10 minuti. Dopo che il paziente è stabile, si continua l’infusione di calcio aggiungendo 10 fiale di gluconato di calcio (100 mL di gluconato di calcio al 10%) a 1000 mL di soluzione fisiologica normale o di destrosio al 5% per ottenere una soluzione contenente 1 mg/mL di calcio elementare. I requisiti tipici del paziente sono da 0,5 a 1,5 mg/kg di calcio elementare all’ora. Durante l’ospedalizzazione il paziente ha richiesto fino a 43.113,6 mg di calcio elementare per via orale al giorno (equivalente a 108 compresse da 1 g di carbonato di calcio; ogni compressa contiene circa 400 mg di calcio elementare).
Nella HBS, una volta risolto lo stato iperparatiroideo, è importante valutare le concentrazioni circolanti di magnesio e fosfato nel siero. Un’ipomagnesiemia e un’ipofosfatemia significative possono svilupparsi e perpetuare l’ipocalcemia. Anche se l’ipomagnesiemia lieve è abitualmente asintomatica, la carenza cronica può essere associata a diverse situazioni comorbide, come aritmie, ipertensione, e un aumento della progressione della malattia renale. I livelli di magnesio dopo la paratiroidectomia possono diminuire secondariamente all’aumento della mineralizzazione ossea, causando una minore secrezione di PTH e una relativa resistenza specifica del tessuto, aumentando il rischio di ipocalcemia grave. Pertanto, anche il magnesio dovrebbe essere integrato.
L’ipofosfatemia nella HBS è probabilmente dovuta ad un aumento dell’assorbimento osseo per facilitare la remineralizzazione della matrice. La somministrazione di fosfato nei pazienti con HBS è generalmente evitata perché il fosfato può precipitare con il calcio, diminuendo ulteriormente la concentrazione di calcio circolante. La somministrazione di fosfato è riservata a quei pazienti con meno di 1,0 mg/dl e sintomi gravi come debolezza muscolare o insufficienza cardiaca. La disponibilità di fosfato aumenta in modo secondario all’azione intestinale della vitamina D.
La durata della SBS è stata definita come il tempo necessario alla remineralizzazione dello scheletro e/o alla cessazione della supplementazione di calcio, evidenziata dalla normalizzazione dei marcatori di turnover osseo, dalla guarigione delle caratteristiche radiologiche dell’osteite fibrosa cistica e dei tumori bruni, e da un significativo aumento della massa ossea. A causa della mancanza di consenso sulle definizioni per la durata della HBS, prendiamo in considerazione due dei termini più citati trovati nella letteratura relativa alla HBS: recupero della densità minerale ossea (BMD) e durata della supplementazione di calcio.
Considerando la risoluzione della HBS con i criteri di normalizzazione della BMD, la HBS è durata da 4,5 a 16 mesi con una mediana di 10 mesi (Tabella 3). La reintegrazione di calcio è stata riportata da 0,5 mesi a 12 mesi, con una mediana di 5,1 mesi. . Utilizzando queste informazioni, l’HBS dura tra i 10 e i 12 mesi. Proponiamo quindi il termine di “Sindrome delle ossa affamate protratta” per riferirsi a quei casi con un recupero particolarmente lungo che richiede più di un anno.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
In una serie di casi di pazienti con HBS, la paratiroidectomia ha migliorato i punteggi di densità minerale ossea (BMD) del collo femorale dal 35 al 131% in 1 anno dopo l’intervento, considerando valori di BMD basale che vanno da 0.234 a 0,564 g/cm2, e valori di follow-up a 1 anno di 0,541-0,942 g/cm2 . Il recupero significativo dai risultati patologici al basale al valore sopra la norma trovato nel nostro paziente è coerente con il recupero BMD precedentemente riportato (Tabella 3). Le densitometrie ossee sono state fatte solo all’ammissione in ospedale e tre anni dopo l’intervento come paziente ambulatoriale (Tabella 2). I fattori che contribuiscono a questo impressionante miglioramento della BMD nel nostro caso sono stati la risoluzione dell’iperparatiroidismo primario e le elevate quantità di calcio e vitamina D somministrate per oltre 42 mesi per trattare l’HBS.
Al meglio delle nostre conoscenze, il caso presentato qui è uno dei più lunghi HBS riportati. Nonostante i criteri HBS descritti che richiedono il recupero della remineralizzazione dell’osso, crediamo che la nostra paziente abbia ancora l’HBS, in base al fatto che continua con l’integrazione orale di calcio e magnesio per mantenere livelli sierici normali, vitamina D circolante normale e livelli di PTH alti normali.
4. Conclusione
L’HBS è una conseguenza dell’iperparatiroidismo dopo la paratiroidectomia. È una causa infrequente di ipocalcemia, ipofosfatemia e ipomagnesiemia che richiede una terapia adeguata per evitare complicazioni negli scenari acuti e cronici. Proponiamo il termine di “Sindrome dell’osso affamato protratta” per riferirsi a quei casi con un corso particolarmente prolungato di recupero che richiede più di un anno.
Conflitto di interessi
Non c’era alcun interesse finanziario riportato dagli autori, né alcun conflitto di interessi.
Contributo degli autori
Óscar Alfredo Juárez-León e Miguel Ángel Gómez-Sámano hanno contribuito equamente a questo lavoro.
Riconoscimenti
Óscar Alfredo Juárez-León vuole riconoscere Gabriel Juarez e Guadalupe Leon per il loro sostegno. Miguel Ángel Gómez-Sámano desidera ringraziare Luz del Carmen Abascal Olascoaga per il suo sostegno.