M. tuberculosis produce tre tipi principali di acidi micolici: alfa-, metossi-, e cheto-. Gli acidi alfa-micolici costituiscono almeno il 70% degli acidi micolici dell’organismo e contengono diversi anelli ciclopropanici. Gli acidi metossicolici, che contengono diversi gruppi metossi, costituiscono tra il 10% e il 15% degli acidi micolici dell’organismo. Il restante 10%-15% degli acidi micolici sono acidi cheto-micolici, che contengono diversi gruppi chetonici.
Gli acidi micolici conferiscono al M. tuberculosis proprietà uniche che sfidano il trattamento medico. Rendono l’organismo più resistente ai danni chimici e alla disidratazione, e limitano l’efficacia degli antibiotici idrofili e dei biocidi. Gli acidi micolici permettono anche al batterio di crescere all’interno dei macrofagi, nascondendolo efficacemente dal sistema immunitario dell’ospite. La biosintesi dei micolati è cruciale per la sopravvivenza e la patogenesi del M. tuberculosis. Il percorso e gli enzimi sono stati chiariti e riportati in dettaglio. Sono coinvolte cinque fasi distinte. Queste sono state riassunte come segue:
- Sintesi degli acidi grassi saturi C26 a catena diritta da parte dell’enzima sintasi-I degli acidi grassi (FAS-I) per fornire il ramo α-alchilico degli acidi micolici;
- Sintesi degli acidi grassi C56 da parte di FAS-II che fornisce la spina dorsale del meromycolate;
- Introduzione di gruppi funzionali alla catena del meromycolate da numerose ciclopropano sintasi;
- Reazione di condensazione catalizzata dalla polichetide sintasi Pks13 tra il ramo α e la catena meromycolate prima di una riduzione finale da parte dell’enzima corynebacterineae mycolate reductase A (CmrA) per generare l’acido micolico; e
- Trasferimento degli acidi micolici all’arabinogalattano e ad altri accettori come il trealosio attraverso il complesso antigene 85
Le vie degli acidi grassi sintasi-I e sintasi-II che producono acidi micolici sono collegate dall’enzima beta-ketoacyl-(acyl-carrier-protein) synthase III, spesso indicato come mtFabH. Nuovi inibitori di questo enzima potrebbero potenzialmente essere usati come agenti terapeutici.
Gli acidi micolici mostrano interessanti proprietà di controllo dell’infiammazione. Una chiara risposta tollerogenica è stata promossa dagli acidi micolici naturali nell’asma sperimentale. Gli estratti naturali sono tuttavia chimicamente eterogenei e infiammatori. Con la sintesi organica, i diversi omologhi della miscela naturale potrebbero essere ottenuti in forma pura e testati per l’attività biologica. Una sottoclasse ha dimostrato di essere un ottimo soppressore dell’asma, attraverso una modalità d’azione totalmente nuova. Questi composti sono ora oggetto di ulteriori indagini. Una seconda sottoclasse ha innescato una risposta immunitaria cellulare (Th1 e Th17), quindi sono in corso studi per utilizzare questa sottoclasse come adiuvante per la vaccinazione.
L’esatta struttura degli acidi micolici sembra essere strettamente legata alla virulenza dell’organismo, poiché la modifica dei gruppi funzionali della molecola può portare a un’attenuazione della crescita in vivo. Inoltre, gli individui con mutazioni nei geni responsabili della sintesi dell’acido micolico mostrano un’alterazione del cording.
Si tratta di una serie di mutazioni che possono portare ad un’attenuazione della crescita in vivo.